鞘内注射抗菌药物治疗颅内感染的效果及对脑脊液蛋白水平的影响

姜鑫鑫 陈涛 胡位 瞿发林

颅内感染主要是行开颅手术后因细菌、病毒、支原体等感染源引发脑膜炎、脑脓肿等病症，其病情进展快，致残率及病死率极高[1,2]。研究指出，万古霉素作为最强抗生素之一，可通过抑制细菌的繁殖生长杀死细菌，达到治愈目的[3,4]。陈燕伟等[5]研究发现，鞘内注射有助于降低抗生素使用剂量，减少局部血管损伤及炎性反应，但目前鞘内给药方式还尚未被相关指南推荐。基于此，本研究就静脉滴注和鞘内注射两种给药途径进行比较，以探讨其应用效果及脑脊液蛋白水平影响，旨在为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经院内医学伦理委员会批准。选取2019年9月至2020年9月我院神经外科收治的90例重颅内感染患者作为研究对象，采用随机数字法将其分为对照组(静脉滴注抗菌药物)和研究组(鞘内注射抗菌药物)，每组45例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义，(P>0.05)具有可比性。见表1。

表1 2组患者的一般资料比较 n=45

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均符合《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017)》[6]中关于颅内感染诊断标准，且经影像学检测证实；②均符合我院神经外科开颅手术的手术指征，且于我院行择期手术者；③术后出现颅内高压、脑膜刺激征及发热者；④脑脊液浑浊或细菌培养呈阳性者；⑤均自愿参加并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①既往6个月内有颅内感染史者；②近期内使用抗生素治疗者；③合并肺部、颅内等其他重度感染性疾病；④合并肝、肾、肺等其他器官严重疾病者；⑤合并糖尿病、冠心病及恶性肿瘤者。

1.3 方法 术后，对2组患者病情及各项生命指标进行密切监测，并给予吸氧、降颅压、营养神经等常规治疗，同时根据2组患者血清细菌和脑脊液细菌培养结果以及药敏试验结果，均采用万古霉素(浙江医药股份有限公司新昌制药厂，0.5 g)进行治疗。

1.3.1 对照组：行静脉滴注，选取1.0 g万古霉素进行静脉滴注，每12小时1次，每天进行腰椎穿刺抽取患者脑脊液进行检查，并根据其检查结果调整用药。

1.3.2 观察组：行鞘内注射抗菌药物，此过程严格执行无菌操作。首先进行腰椎穿刺，将穿刺针刺入蛛网膜下腔内，穿刺成功后连接测压表，并记录脑脊液压力，缓慢释放脑脊液，留取2～4 ml脑脊液标本送至检验科进行检查，并进行细菌培养及药敏试验。当脑脊液流至颅内压为30滴/min时，采用无菌0.9%氯化钠注射液(石家庄四药股份有限公司，500 ml)50～250 ml 反复冲洗，当脓性脑脊液清亮且脑脊液压力下降至100 mm H2O时停止冲洗，采用10 mg万古霉素缓慢注入椎管后，将穿刺拔出。穿刺点采用碘伏进行消毒处理，并用无菌纱布覆盖穿刺皮肤，1次/d。

1.4 观察指标

1.4.1 脑脊液相关指标水平及颅内压(ICP)比较：采用电阻抗法，选取全自动血液分析仪(雷度米特医疗设备(上海)有限公司，型号：ABL800)测定白细胞计数；采用全自动生化分析仪(日本HITACH公司，型号:7600)检测葡萄糖及脑脊液蛋白水平；采用颅内压监测仪(法国索菲萨SOPHYSA Pressio公司)检测2组患者治疗前后ICP水平。

1.4.2 脑脊液中炎性因子水平比较：分别于治疗前后抽取患者10 ml外周静脉血，检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)，其中IL-6水平采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，TNF-α 水平采用放免法检测，CRP水平采用免疫比浊法检查。试纸盒均由基蛋生物科技股份有限公司提供。

1.4.3 预后情况比较：包括退热时间、白细胞计数恢复正常时间、住院时间、住院费用等，其中白细胞计数正常值：4.0×109/L～10.0×109/L。

2 结果

2.1 2组治疗前后脑脊液相关指标及ICP比较 治疗后，观察组患者的ICP、白细胞计数、脑脊液蛋白水平下降显著高于对照组(P<0.01)，葡萄糖水平均明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后脑脊液相关指标水平及颅内压比较

2.2 2组患者治疗前后脑脊液中炎性因子水平比较 治疗前，2组患者的脑脊液中炎性因子水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的各指标较治疗前均明显降低(P<0.01)，其中观察组的TNF-α、IL-6、CRP水平降低幅度显著高于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后脑脊液中炎性因子水平比较

2.3 2组患者预后情况比较 观察组的退热时间、白细胞计数恢复正常时间、住院时间均显著缩短于对照组(P<0.01)，观察组的住院费用明显低于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者预后情况比较

3 讨论

开颅手术创伤大、操作复杂、操作时间长，进而对患者血脑屏障和脑组织造成破坏。另一方面，患者术后免疫力降低，其抗感染能力下降，以及不可避免的机械刺激与麻醉失效后的疼痛感，加上术后脑脊液循环障碍，易导致细菌繁衍，增加颅内感染发生风险[7,8]。颅内感染好发生于术后3～7 d，通常伴有发热、神经异常、脑水肿等症状，若未及时治疗，可能诱发脑膜炎、ICP增高、脑衰竭等，甚至出现昏迷及死亡[9,10]。研究指出，颅内感染的致病微生物多为链球菌、脑膜炎球菌、葡萄球菌等，其中金黄色葡萄球菌(MRSA)作为颅内感染的主要致病菌，其所占比例高达76%，进一步加大治疗难度[11,12]。研究发现，万古霉素可对MRSA等革兰阳性菌产生较强的抗菌作用，静脉注射大剂量万古霉素治疗颅内感染疗程较长且剂量较大，易增加患者产生不良反应及耐药风险，导致其疗效不理想[13,14]。故如何正确选择给药途径，提高患者预后已成为临床学者亟待解决的问题。

既往研究指出，鞘内注射可将药物直接达到感染处，避免了大量抗生素所产生的不良反应，证实了用药安全性[15]。同时增加感染区药物浓度，提高预后效果。赵梅等[16]将鞘内注射万古霉素与地塞米松应用于小儿难治性化脓性脑膜炎治疗中，其效果显著，明显降低了患者血清炎性因子水平。本研究结果显示，治疗后，2组患者的脑脊液相关指标水平及ICP均显著优于对照组，其中观察组患者的ICP、白细胞计数、脑脊液蛋白水平下降幅度均显著高于对照组，观察组的葡萄糖水平均明显高于对照组，首先这得益于万古霉素具有增强抗病毒及抗炎症的作用，能有效干扰和抑制细菌细胞壁的合成，降低粘连物引发的感染，进而避免产生脑积水等风险，加上鞘内注射，能通过脑脊液循环将药物送至蛛网膜下降，显著降低了白细胞计数、脑脊液蛋白水平，提高葡萄糖水平，加大同时采用腰大池引流有助于降低患者颅内压，促进患者康复。治疗后，2组患者的各指标较治疗前均明显降低，其中观察组的TNF-α、IL-6、CRP水平降低幅度显著高于对照组，说明了鞘内注射能有效抑制脑脊液中炎性因子发生，这与赵梅等[16]研究结论一致。提示IL-6、TNF-α能反映出病情的炎症程度，正常情况下，CRP水平较低，当患者出现颅内感染等并发症后，CRP水平则迅速升高，提示该水平对早期诊断颅内感染具有重要意义[17-19]。与静脉给药相比，鞘内注射操作更为简便，能直接进入蛛网膜下腔，不仅使感染区万古霉素浓度更高，加上0.9%氯化钠注射液对其反复冲洗，有助于稀释黏稠脑脊液，清除病原菌及病毒，降低炎性因子水平。观察组患者的退热时间、白细胞计数恢复正常时间、住院时间均显著缩短于对照组，观察组的住院费用明显低于对照组，孔军等[20]研究指出，静脉注射给予治疗颅内感染，不仅药剂量大、给药疗程长，受多种因素影响，治疗效果较差，其住院时间被迫延长，加重患者经济负担。而鞘内注射恰好与其相反。

综上所述，在颅内感染治疗中，鞘内注射抗菌药物治疗效果显著优于静脉注射，有助于改善脑脊液各项指标，提高脑脊液蛋白水平，降低炎性因子水平，促进患者早日康复，且安全性高，值得临床推广实践。