影像组学在胃肿瘤诊疗中的应用进展及挑战*

张璐希，程云章，黄陈，张明伟,李凯

(1.上海理工大学 上海介入医疗器械工程技术研究中心，上海 200093；2.上海交通大学附属第一人民医院胃肠外科，上海 200025)

引言

胃肿瘤作为发病率和病死率居于前列的消化道肿瘤疾病，对其进行术前影像学检查,精准评估胃肿瘤的良恶性及分期至关重要。临床上主要依靠上提取消化道造影、超声胃镜(endoscopic ultrasonography，EUS)、计算机断层扫描(computed tomography，CT)等图像中的形态学特征，来鉴别胃肿瘤的良恶性及分期，辅助医生制定个体化治疗方案。但因医师经验差异，在诊断上存在一定的主观性[1]。随着肿瘤诊疗模式开始向精准医疗发展，传统医学影像中形态学指标的主观判断已无法完成肿瘤的精准量化。影像组学通过提取肿瘤的高通量特征，将医学图像转换成高维数据，通过系统化分析，提取出关键信息来评估恶性肿瘤分期、良性肿瘤危险因素分级、肿瘤异质性、肿瘤分子生物分型，设计精准化治疗方案[2-4]，更加符合精准医疗的发展趋势[5]。本文就影像组学在胃肿瘤的鉴别诊断、转移预测、病理学研究及术后疗效评价的研究进展进行综述，评价其优势及局限性，并对影像组学在胃肿瘤诊疗的应用前景进行展望。

1 胃肿瘤影像组学的研究流程

影像组学流程主要包括：原始影像数据获取、图像感兴趣区(ROI)分割(见图1)、定量特征的提取和筛选、模型建立及临床应用。其中ROI的精确分割是获取准确特征值的关键，也是影响胃肿瘤影像组学精度的重要因素。目前对胃肿瘤ROI的分割方式有：软件自动化分割、经验丰富的临床医师手动勾画和利用半自动化软件选择。手动勾画方式对医师经验的依赖度高、费时费力。软件自动化分割工作效率高，但分割效果差，无法做到对肿瘤边界的精准勾画。半自动分割技术(例如3D-Slicer软件)综合前两种方法的优点，在机器完成大部分勾画工作后，研究者只需对少量肿瘤边界进行部分修改。

图1 胃癌病灶勾画示意图Fig.1 Sketch of gastric cancer lesions

胃肿瘤的影像组学特征数据主要包括影像强度(肿瘤的大小、直径的标准差、能量等，约40余种)、影像形态(肿瘤的密度、体积等，约30余种)、影像纹理(包括灰度、熵值、共生矩阵特征等，约200余种)、影像高阶特征(包括边界、粘面自由比值，约300余种)等。对胃肿瘤三维ROI进行影像组学特征提取，并根据影像组学特征建立胃肿瘤评价模型，可辅助医生决策。随着人工智能技术在临床上的广泛应用，通过机器学习建立胃肿瘤影像组学的精确诊断和预后预测模型取得了长足发展[6]。

2 影像组学在临床研究中的进展

2.1 影像组学用于胃肿瘤鉴别诊断的研究进展

胃部恶性肿瘤主要包括胃癌、胃淋巴瘤和胃恶性间质瘤，三者在临床及影像学表现上存在一定的重叠，但治疗方案却不尽相同，术前精确诊断至关重要。邓娇等[7]回顾性研究28例原发性胃淋巴瘤患者和43例Borrmann Ⅳ型胃癌患者的增强CT影像，提取影像组学特征，同时组入胃周脂肪浸润、胃壁柔软度、黏膜白线征及腹水临床征象，建立影像组学模型。研究结果显示，影像组学模型的敏感性(93.00%)、特异性(96.40%)、AUC(0.964)均高于CT征象模型，具有更优的准确性。同期也有研究[8]证实，在影像组学模型中纳入患者临床信息，有助于提高胃肿瘤诊断的准确性。Sun等[9]通过观察经术后证实为胃癌和胃间质瘤的CT增强图像，建立临床主观CT征象模型、放射组学模型及两者组合诊断模型，发现组合诊断模型的AUC值(0.903)、特异性(93.33%)和准确性(86.00%)均为最高。上述研究表明，影像组学特征结合临床特征可以更全面地评估肿瘤信息，能够显著提高诊断准确性，且稳定性较好，可辅助临床诊断。

以上研究均采取门静脉期CT图像进行纹理特征提取，不同期相的纹理特征在胃肿瘤鉴别诊断方面的预测准确性显著不同。相关研究[10]结果显示，动脉期纹理特征，在鉴别胃肠道肿瘤和胃淋巴瘤、胃淋巴瘤和腺癌中效果显著；静脉期纹理特征在鉴别腺癌和胃肠道肿瘤、预测腺癌分级中准确性较高。总结见表1。

表1 胃肿瘤鉴别诊断研究文献总结

2.2 影像组学用于胃癌分期及转移预测的研究进展

精准分期可对患者进行适当的干预治疗，提高患者生存质量。常用的胃癌分期为美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期系统，其主要描述原发肿瘤的浸润程度、淋巴结受累范围，及是否存在远处转移。目前胃癌分期的主要成像方式是EUS，需引进影像组学新方法来无创地评估肿瘤分期[11]，改善临床决策。

中国临床肿瘤协会建议T3期及以上患者行术前新辅助化疗，精准评估患者T分期，有助于制定精准化、个体化治疗方案。有报道[12]根据纹理分析发现，大量的表观扩散系数直方图参数在不同T阶段间存在显著差异。Wang等[13]探讨CT放射组学在鉴别T2和T3/4期胃癌中的价值，采用类内相关系数筛选特征并构建随机森林影像组学模型，结果显示，动脉期模型准确率较高，为75.40%～84.10%。以上研究表明，影像组学模型可为T期病理鉴别提供潜在价值。

对于胃癌N分期患者，准确评估淋巴结转移情况对于确定手术及辅助化疗方案至关重要。如Gao等[14]观察分析463例行根治性胃癌切除术患者的CT增强图像预测早期胃癌淋巴结转移情况，提取859个影像组学特征，利用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator ，Lasso)方法进行筛选降维，同时结合CT显示的淋巴结状态构建模型。研究结果显示，在训练组和测试组AUC分别为0.91、0.89，模型具有良好的稳定性，该研究表明影像组学可以预测胃癌淋巴结转移，为个体化治疗方案提供指导意见。

腹膜转移是常见的胃癌远处转移，是导致胃癌患者死亡的主要原因之一，精确术前诊断可以辅助制定治疗决策。Dong等[15]应用影像组学列线图方法行晚期胃癌患者隐匿性腹膜转移的术前诊断。通过勾画原发肿瘤(RS1)和腹膜区(RS2)两个ROI区域，利用Lasso logistic回归筛选放射组学特征，以列线图可视化显示，训练组AUC最高达0.958。该研究结果强调了腹膜区的表型特征对胃癌转移预测具有增益价值。

目前对胃癌的研究多数是基于单源CT图像，而能谱CT成像作为一项新技术，可以融合图像、碘基质图等[16-17]，提供包含更多肿瘤微环境的信息，为胃癌分期预测提供新思路[18-19]。Chen等[20]通过分析DECT衍生120 kV混合能量图像及碘摄取图像(IU)，构建了基于R_IU、R_MIX及组合特征的随机森林影像组学模型，预测胃癌腹膜转移。结果显示，相较于传统的影像组学模型，基于碘摄取图像的影像组学模型结果最优(AUC=0.981)。因此，双能CT可获取更丰富的肿瘤异质性信息，预测胃癌腹膜转移方面优于增强CT。上述研究表明，影像组学模型有望成为评估胃癌淋巴结转移及远处转移风险的非侵入性工具，为胃癌患者提供更优的预后判断。

2.3 影像组学应用于胃癌组织病理学的研究进展

胃癌组织病理学特征主要包括分化程度、Lauren分型等，临床诊断金标准为胃镜活检，但活检具有局限性和有创性。近年来，已有研究证明影像组学特征可作为非侵入性成像生物标记物反映肿瘤异质性，从而预测组织病理学特征[21]。寸红丽等[22]纳入109例胃癌患者的CT图像，筛选出最具意义的特征参数构建模型，证实影像组学特征对诊断胃癌分化程度具有一定的应用价值。Wang等[23]利用放射组学列线图区分胃癌Lauren分型，纳入不同特征构建多种模型，结果显示，放射组学列线图的AUC、敏感度、准确度均最高，是目前较准确、高效的Lauren分型的无创预测工具。上述研究表明，影像组学模型可作为胃癌组织病理学预测的辅助方法，进一步帮助合理制定个体化诊疗方案。

随着人工智能技术的快速发展，学者们开始关注于深度学习的影像组学研究。其中，一方面是利用卷积神经网络提取深度学习特征，与手工影像特征相结合，构建深度影像组学模型，实现疾病预测。如Sun等[24]预测胃癌浆膜浸润程度，采集深度特征和放射组学特征，分别构建临床特征模型、放射组学特征模型、深度特征模型和联合临床及放射组学特征的列线图，结果显示，放射组学列线图的诊断准确性最高，深度学习模型诊断准确性略低于放射组学列线图，但也可有效识别胃癌浆膜侵犯。有研究[25]融合深度学习放射组学特征预测胃癌Ki-67的表达水平，联合模型诊断效果优于仅包含影像组学标签的模型，有助于提高预测准确度。

另一方面是利用端到端的卷积神经网络自动实现深度特征提取完成疾病预测。Jiang等[26]首次提出基于CT图像采用卷积神经网络模型对肿瘤间质环境进行无创评估。该研究使用数据增强技术弥补数据量少的缺点，降低过拟合风险，提高了肿瘤间质分类的预测准确性，同时深度特征被证实是胃癌切除术后辅助化疗预后及生存期的预测因子，预测准确率达90%。上述研究结果对于实现自动化影像组学研究具有较大意义。总结见表2。

表2 胃癌组织病理学研究文献总结

2.4 影像组学用于胃癌疗效评价及预后预测的研究进展

目前胃癌主要治疗方式为根治性手术联合辅助治疗，如免疫治疗、靶向治疗、放疗、新辅助化疗等。由于患者耐受性及对治疗方式的接受度不同，术前准确预测患者预后情况，对制定个性化治疗方案至关重要[27]。

Giganti等[28]报道了基于MDCT图像的纹理特征与胃癌患者总生存期的相关性研究，发现最大HU值、偏度、均方根、能量、熵和平均绝对偏差与较差预后显著相关，证实纹理特征可以有效改善胃癌风险分层多因素预后模型的性能。同样，有研究[29-30]基于胃癌CT图像构建影像组学模型预测患者生存期，结果显示，相较于TNM分期和临床特征模型，放射组学模型可以更好地预测患者的远期生存。

早期胃癌患者在不进行化疗的情况下仍有较好的预后，但远处转移患者需要系统化疗而非手术切除。多数研究[31-34]主要聚焦于进展期胃癌CT图像，利用影像组学模型预测患者对新辅助化疗(NAC)的反应。Shin等[35]使用带有惩罚的最小绝对收缩和选择算子的Cox回归建立影像组学模型，预测局部进展期胃癌无复发生存期(RFS)预后情况，结果显示具有良好的RFS预测效果，优于临床模型。影像组学可为进展期胃癌患者术前治疗决策提供客观、准确的临床信息，且无需任何侵入性操作。Zhang等[36]建立了一种残差卷积神经网络模型预测胃癌患者的总生存期(overall survival, OS)，并与临床特征模型和放射组学模型进行比较，结果显示，深度学习模型的预测能力最优。相较于其他研究，此模型通过加入数据增强和残差网络，减少了数据过拟合，提高了深度学习模型的鲁棒性及预测准确性。

3 胃肿瘤影像组学研究的挑战与对策

影像组学是一门多领域融合的新兴技术，仍有较多问题等待解决。首先是研究方法的标准化，在图像获取时，采集设备、图像预处理方法、ROI分割阈值设置及机器学习算法选择等不同，均会对图像质量产生影响。例如胃肿瘤ROI勾画方法尚无技术上的统一，导致研究结果的可重复性及准确性降低；不同采集仪器的造影剂浓度、扫描参数设置及噪声指数等遵循不同标准，导致影像组学模型的不稳定性增加[37]。对图像获取、图像预处理、ROI勾画、相关特征的选择等步骤进行标准化，有助于提高研究结果的准确性及可重复性。此外，胃肿瘤的放射组学特征与肿瘤异质性间虽无直接联系，但放射组学特征与胃肿瘤患者病理信息的有无相关性研究尚待进一步探索。影像组学在胃肿瘤研究方面多是回顾性、单中心研究，受限于样本量不足，容易造成数据过拟合，未来应采用标准技术建立共享数据库，推动胃肿瘤影像组学快速发展[38]

4 展望

影像组学是大数据技术与医学影像辅助诊断的有机融合，可以充分挖掘医学图像中肉眼无法发现的潜在信息。在胃肿瘤临床研究中，影像组学通过提取肿瘤区域影像强度、形态、纹理、高阶特征等，结合临床、病理信息建立模型，从而更有效地评估整个肿瘤区域与其周围组织的差异，反映肿瘤时间及空间异质性，以此完成胃肿瘤的鉴别诊断、转移预测、病理学研究及术后疗效评价。胃癌影像组学已取得初步发展，未来将通过多中心临床研究[39]挖掘反映胃肿瘤异质性的通用特征，开发针对不同胃肿瘤的通用影像组学计算机软件，完成对高度复杂、信息量庞大的医学图像的数据挖掘，为传统活检提供影像补充信息，更好地辅助临床医生完成高精度诊断，减少放射影像科医师的工作强度。后续研究中，实现对影像学特征识别的统一化、标准化，将是影像组学在胃肿瘤领域的研究重点。