压电支架材料在骨组织工程的应用*

姚喜军，商佳琪，黄秋瑾，胡子琪，任怡帆，邓久鹏

(华北理工大学 口腔医学院，唐山 063000)

引言

临床上,大多数骨缺损由骨外伤、感染或肿瘤引起[1-2]，大面积的骨缺损需要人为手术干预进行治疗。目前可利用自体骨、同种异体骨、异种骨、人工骨以及组织工程骨通过移植等方式修复骨缺损[3]。但自体骨移植的手术取材有限，且可能会给移植患者带来新创伤；同种异体骨有携带病毒的危险，临床应用受限；异种骨移植可能存在多种疾病传播和自体免疫系统排斥的巨大风险[4]。而组织工程骨具有较好的生物相容性，在骨修复和骨再生方面有着巨大潜力[5-7]。随着骨科技术的进步和生物材料性能的提高,骨修复和置换技术均得到了较大发展,人工合成骨组织修复材料已逐渐应用于临床治疗。

生物电现象在促进骨发育和骨折愈合过程中已得到了广泛研究[8]。天然骨本身无压电,骨骼在身体受到一定压力下，会产生一定的自然电流,形成天然骨的生物电信号，该压电反应行为是骨骼个体进行自我修复和自然重塑的必要条件。

压电支架材料自身拥有良好的生物学性能,并且可诱导与骨相似的电活性反应,因此，成为组织工程领域探究骨修复的新方向。本文主要介绍了天然骨中电活性反应与骨修复的关系以及压电材料在骨修复中的应用。从骨组织工程角度分析了压电支架材料的应用特性，并提出了压电支架材料在未来的挑战与发展。

1 天然骨的电活性反应及压电效应

电介质通过正负电荷之间的相对运动或分离产生偶极子称为极化[9]。天然骨的极化能力主要由胶原蛋白和羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)中的氢键负责[10]。胶原纤维在机械力作用下相互滑移是天然骨产生压电的具体原因[11]。压电产生的电荷表面极性取决于机械应力或骨变形的方向[12]，压缩和拉伸分别产生负电荷和正电荷。生理性压缩增加了天然骨中的负电荷，这些负电荷能够促进成骨细胞的活性和功能,增强骨折部位的基质矿化，从而促进骨再生[12-13]。有研究报道,电刺激可通过一定途径产生转化生长因子β(TGF-β),TGF-β是促进细胞生长分化、细胞外基质合成、炎症和组织修复等细胞过程的潜在关键因子[14]。TGF-β中的多肽参与控制骨和软骨组织中细胞活动和代谢过程[15]。

2 压电材料的特性

2.1 表面结构特征

压电支架材料的表面形貌可调节蛋白粘附,从而影响细胞行为[16]，指导细胞附着[17]。在引入羟基磷灰石形成复合支架材料研究中,Tulinski等[18]认为表面粗糙度和表面形貌能够促进细胞增殖。有研究证明[19-20],材料的表面功能化可提高成骨细胞的附着能力。Marques-Almeida等[21]研究表明更多的各向异性表面微观结构能够显著促进骨分化。

孔隙率和降解率等对压电材料具有重要影响。有学者通过引入孔隙率,创建特定性能的复合支架材料[22，34]。Curecheriu等[23]证实，通过控制孔隙的连通性和各向异性,可以控制压电材料的介电常数和可调性。调节支架的孔隙率,能够确保细胞迁移、加强力学强度和压电性能[24]。据报道，介电、铁电、压电等性能主要受稀释效应影响,多孔率与压电常数成反比关系[25-26]。Zhang等[27]制备了多孔锆钛酸铅(PZT)陶瓷,使其获得了较高的压电性能。当前不可降解成为多数压电材料的主要限制因素，因此，利用聚乳酸[28]等天然聚合物作为压电支架的可降解基质受到了广泛关注。

2.2 生物学性能

压电材料能够通过细胞间相互作用、振动刺激或两者同时发生而产生表面电荷来调节细胞行为。稳态生物电势(在非应力状态下骨中出现)和骨折引起的骨损伤电势在调节骨的生长、重塑和再生中起着至关重要的作用[29-30]。压电支架材料中诱导的电势可潜在地增强硬组织再生的生物活性和细胞反应[31]。

3 压电材料及压电聚合物

3.1 钛酸钡BaTiO3(BTO)

BTO具有良好的压电特性，并能通过极化产生表面电荷，构建骨生长所需的电学微环境，显著提高细胞增殖能力[32]，促进骨再生与修复。Fan、Liu等[33-34]制备电活性BTO涂层复合支架，通过细胞和动物实验证明其压电作用能显著促进细胞增殖、骨修复和骨整合。有研究表明，在多孔BTO和HA复合支架材料中，显示出良好的细胞相容性和附着性，能够促进骨生长[35]。

3.2 氧化锌纳米颗粒(ZnO-NPs)

ZnO-NPs是一种常见的锌氧化物纳米颗粒，其具有低毒性及抗菌、抗癌和促成骨作用[36]，在生物医学领域得到了广泛关注。研究表明,氧化锌的多种纳米结构,可促进细胞的黏附、生长和分化[39]。Khader等[38]研究证明了含ZnO-NPs复合支架材料作为骨组织工程潜在支架的可行性。

3.3 铌酸钾钠(KNN)

KNN无铅压电材料具有钙钛矿结构,但其自身电磁性能不佳，通常对KNN压电支架材料进行掺杂改性、调节K/Na 比例或添加烧结助剂等[39]，改善其晶体结构，提高压电性能。锂(Li)的加入在很大程度上增强了KNN的压电性能,但当其暴露在生物环境中时,锂离子的释放会增加细胞毒性[40]。极化KNN压电支架通过生理负载产生表面电荷,能够刺激骨再生[41-42]。Chen等[43]构建了生物相容性KNN支架材料,并证明了极化KNN支架表面的牛血清白蛋白(BSA)的吸附能力和细胞增殖能力均优于未极化KNN支架。研究表明,KNN植入材料具有良好的生物学性能、压电性能和抗菌性能[44]。因此，无铅KNN[45]压电支架材料在组织再生方面有着巨大潜力。

3.4 聚偏氟乙烯(PVDF)

PVDF是一种众所周知的压电共聚物。由于其高灵活性和无毒性,PVDF从组织工程支架到可植入自供电装置，已广泛应用于生物医学领域[46]。PVDF支架材料在极化后所形成的负电荷可促进细胞的粘附和增殖。Luo[47]证实三维静电纺丝PVDF支架具有良好的压电效应。Dong等[48]通过功能化聚己内酯-磷酸三钙(PCL-TCP)薄膜和PVDF涂层制备了压电支架材料,在MC3T3-E1细胞上表现出明显的骨诱导特性，PEMFs和压电支架对成骨的协同作用为骨诱导提供了一种新的方法与思路。

3.5 左旋聚乳酸(PLLA)

PLLA是一种可降解的生物相容性聚合物，无需极化来产生压电。在细胞方面,纳米羟基磷灰石/PLLA复合支架材料促进了脂肪组织中分离的骨祖细胞(hASC)形成[49]。Li等[50]通过利用静电振动纺丝技术制备了PLLA纳米生物纤维,研究在体外诱导成骨分化。实验结果表明，载有抗药性的纳米生物纤维的骨支架可诱导体外成骨活性分化。Yu等[51]通过体内和体外实验均证实了结合生物活性镁离子(Mg2+)的PLLA基质可促进骨再生。

3.6 天然压电聚合物

天然聚合物主要是蛋白质和多糖，如胶原蛋白、角蛋白、纤维蛋白和纤维素等。人体压电反应主要来源于骨骼胶原蛋白的天然压电性[52]。由于压电胶原的存在,使天然骨通过施加机械应力产生电信号,指导骨骼进行自我修复。Moreira等[53]实验证明水解处理的胶原纤维也可促进牛成骨细胞的增殖和分化。Oh等[54]制备的聚己内酯(PCL)-成骨鲍鱼肠胃肠消化物(AIGIDs)-鱼胶原蛋白(Col)复合支架材料在体内和体外实验中均表现出较强的骨诱导能力。因此，天然聚合物压电支架材料在骨修复和骨再生方面有广泛的应用前景。

4 讨论与展望

压电支架材料在骨组织工程和骨再生,特别是骨修复方面显示了巨大潜力和优势。压电支架材料产生的电刺激能够引起并促进相关的生物活性、细胞反应和组织再生，然而其也有一定的自限性,往往需要结合适当的基质以得到机械性能、表面特性、生物学性能和压电性能具佳的复合压电支架材料。在一些需要稳定压电性能的支架材料中，极化处理成为关键步骤。极化的电场、温度和时间等都是不稳定因素，且存在极化时效性、电势差不易掌控等问题，压电材料的极化处理问题仍需进一步探究。压电聚合物在部分方面能够解决上述问题,但其支架材料的制备要求过高，往往需要复杂工艺或流程才能制备。压电支架材料的流体力学性能仍是一个难题，还远不能达到临床骨移植的应用要求[55]。因此，尽管压电支架材料表现出诸多优势，但上述问题还有待进一步研究，以便在未来制备出性能优异的可植入压电支架材料用于临床治疗。