伴胃肠功能障碍表现重症肌无力1例☆

陆慧 黄安琪 王茜 刘恒 李海峰

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病[1]。MG最常累及骨骼肌，表现为眼外肌、面肌、咀嚼肌、咽喉肌、颈肌、呼吸肌和肢体肌肉的波动性无力和易疲劳性[1]。MG胃肠道受累较为罕见，现将收治的1例表现为胃肠动力障碍的MG患者报告如下。

1 临床资料

患者，女，60岁，因“左侧眼睑下垂16个月，腹胀便秘7个月，视物重影1个月余”于2022年4月24日入我院。患者于16个月前劳累后以左侧眼睑下垂起病，晨轻暮重，休息后可缓解。7个月前出现上腹部胀痛、早饱、便秘（每4～5 d排便1次），伴恶心、呕吐，腹部平片提示胃腔扩张、胃呈无力型、中下腹气液平面、肠腔扩张，胃镜提示胃潴留，考虑胃轻瘫和不全肠梗阻，行胃肠减压术，术后仍有腹胀便秘，同时抗乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibodies,AChR-Ab) 1:1000（CBA法）（图1）。6个月前胸部CT示胸腺瘤，瘤组织病理提示B1/B2型（图2），术后外院予溴吡斯的明（60 mg，每天3次），地塞米松片（4.5 mg，每天1次，每月减0.5 mg），治疗后患者眼睑下垂好转不明显，便秘较前好转，每2～3 d排大量便，排便后上腹胀痛缓解。1个月前地塞米松减量至1.5 mg，每天1次，患者出现复视、说话鼻音，无吞咽困难和呼吸困难，腹胀无明显变化。发病以来患者体质量下降10 kg，无口干、眼干、视物模糊、出汗减少，无尿频、尿急、尿痛。情绪焦虑，睡眠可。既往无胃肠道疾病和糖尿病病史。

图1 血清CBA法检测 提示抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)1:1000。

图2 纵膈肿物病理结果 肿物大小4.3 cm×3.5 cm×3 cm，切面灰白色，实性，质中，纵膈淋巴结（0/1）和第5组淋巴结（0/1）反应性增生，结合免疫组化诊断纵膈胸腺瘤B1/B2型。A.HE染色10×10；B.HE染色40×10； C.CK5/6染色40×10；D.CD4染色40×10。

入院查体：皮肤色泽和皮温正常，皮肤划痕征阴性。卧位血压104 mmHg /62 mmHg，立位血压100 mmHg /60 mmHg，腹部稍膨隆，触诊腹软无肿块，叩诊呈鼓音，未及移动性浊音，肠鸣音弱3次/min。双眼各向运动正常，双眼左右视时视物成双，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双眼埋睫征重度不全，言语欠清，鼻音，洼田饮水试验1级，四肢肌力正常，肌张力和腱反射正常，无不自主运动和共济失调，双侧病理征阴性，浅深感觉未见异常。疲劳试验（溴吡斯的明60 mg后4 h）：仰卧抬头7 s，侧平举左侧68 s、右侧41 s，直腿抬高左侧26 s、右侧26 s，睑裂（初始到60 s后）左侧11-1→7-5、右侧11-1→9-3。重症肌无力定量评分（quantitative score for myasthenia gravis, QMGS）21分。

实验室检查：血清抗烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）-Ab 9.309 nmol/L（放射免疫法＜0.5 nmol/L），抗nAChR-Ab Blocking-type 60.30%（放射免疫法≤20%），抗自主神经节乙酰胆碱受体（ganglion acetylcholine receptor, gAChR）-Ab正常范围（放射免疫法），抗Titin-Ab 289.35 U/mL（ELISA法），抗RyR-Ab阴性（ELISA法）、抗肌肉特异性酪氨酸激酶（muscle specific tyrosine kinase, MuSK）抗体阴性（ELISA法）、抗脂蛋白相关蛋白4（lipoproteinassociated protein 4, LRP4）抗体阴性（CBA法）。血清肿瘤标记物、抗Hu+Ri+Yo+CV2/CRMP5+Amphysin抗体阴性、抗NMDA、GAD、VGKC抗体未见异常，抗VGCC抗体（放免法）阴性，抗ENA抗体谱阴性，甲状腺功能及甲状腺相关抗体正常，血糖和糖化血红蛋白正常。重复频率电刺激检查：低频刺激未见异常，高频递增未见异常。心电图未见明显异常。

影像学检查：立位腹平片提示中下腹部肠管积气伴局部气液平（图3）。全身18FDG葡萄糖正电子断层扫描未见肿瘤样病灶。给予甲强龙80 mg每天1次，5 d，溴吡斯的明90 mg每天3次，以及促胃肠动力药治疗，患者自觉复视、腹胀和便秘等症状改善约60%，疲劳试验（服用溴吡斯的明90 mg后4 h）：仰卧抬头10 s，侧平举左侧120 s、右侧94 s，直腿抬高左侧39 s、右侧63 s，睑裂初始到9-3左侧83 s、右侧120 s，睑裂（120 s后）左侧11-1→8-4、右侧11-1→10-2。QMGS 14分。出院后继续口服泼尼松60 mg，每天1次，每2周减1片，40 mg，每天1次，每4周减1片，他克莫司 3 mg每天晚上1次，溴比斯的明60 mg每天3次，2个月后随访，患者左侧眼睑下垂、复视、腹胀和便秘完全缓解。

图3 立位腹平片 提示中下腹部肠管积气伴局部气液平。

2 讨论

本例患者双眼埋睫征重度不全、复视，但瞳孔、对光反射和各项眼动正常，结合疲劳试验阳性，定位于神经肌肉接头。患者病史和查体表现为眼外肌、咽喉肌、颈肌和肢体肌肉的波动性无力和易疲劳性，病理证实胸腺瘤，抗AChRAb和抗Titin-Ab阳性，符合MG的诊断。此例特殊之处在于合并胃肠动力障碍，该患者眼睑下垂、复视等MG的典型症状与自主神经症状平行出现，免疫抑制治疗后自主神经症状好转，提示自主神经症状与AChR-Ab相关。

大多数情况下，MG由AChR-Ab引起，但其他终板蛋白，如MuSK或LRP4，也可能作为MG的靶点[1]。乙酰胆碱作用于两种不同类型的受体：nAChR和毒蕈碱乙酰胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptor, mAChR）。nAChR是一种化学门控通道，存在于骨骼肌终板，介导神经肌肉信号传递，MG是由于抗体阻断骨骼神经肌肉接头处突触后膜上的nAChR所致[2]。nAChR 抗体分为三种类型：结合型（binding）、阻断型（blocking）和调节型（modulating）抗体。结合型抗体可激活补体，导致AChR缺失；阻断型抗体可能损害乙酰胆碱与受体的结合，导致肌肉收缩不良；调节型抗体引起受体内吞作用，导致 AChR 表达缺失[3]。mAChR 有五种亚型：M1受体主要分布于交感节后神经和胃壁细胞，受体激动引起兴奋和胃酸分泌；M2受体主要分布于心肌，激动引起心脏收缩力和心率降低；M3受体主要分布于平滑肌（以胃肠道平滑肌为主）腺体和血管内皮，激动时引起胃肠道平滑肌收缩和腺体分泌以及血管内皮释放一氧化氮[4]；M4 和M5尚未找到与之相对应的药理学分型。

MG或胸腺瘤导致胃肠功能障碍非常罕见，文献报告的MG相关胃肠道症状主要包括：腹痛、反复呕吐、体重减轻和继发于假性肠梗阻的便秘[5-6]。刘卫彬等[7]在2005年报告了1例首发症状为味觉消失和假性肠梗阻的MG患者，该患者同时合并胸腺瘤和干燥综合征，经胸腺切除和免疫抑制治疗6个月后该患者的症状完全缓解。由于平滑肌上的毒蕈碱和nAChR结构不同，针对nAChR的抗体不会直接干扰平滑肌。目前认为，MG胃肠功能障碍的病变部位为自主神经节[5,8-12]。2000年VERNINO等[13]首次报告了自身免疫性自主神经病变（如特发性胃肠运动障碍）患者血清中抗gAChR-Ab的存在，gAChR-Ab可阻碍自主神经节的突触传递。因为交感神经节和副交感神经节都利用胆碱能突触传递信号，干扰神经节传递的抗体可导致泛自主神经症状，交感神经功能衰竭（如体位性低血压和无汗）、副交感神经功能衰竭（如心率变异性受损、口干和瞳孔收缩受损）和胃肠道运动障碍[14-15]。该团队分析了7例MG伴自主神经症状的患者，5例伴胃肠动力不足，其中3例合并胸腺瘤的患者用吡啶斯的明治疗后消化道症状改善[9]。另一项回顾性研究分析了24例自身免疫性胃肠运动障碍的病例，其中15例患者有抗AChR-Ab（11例神经节型，4例肌肉型），其中2例患者接受溴比斯的明治疗后胃肠道症状中度缓解，4例患者接受免疫抑制治疗后显著缓解[16]。gAChR-Ab也包括结合型和阻断型，其中阻断型与疾病严重程度和诊断特异性相关，但没有结合型敏感[17]。

自主神经功能障碍也发生在Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）的患者中，典型症状包括口干、少汗和勃起功能障碍[18-19]。80%～90%的LEMS患者存在P/Q型电压门控钙通道（voltage gated calcium channel, VGCC）抗体，多伴发小细胞肺癌而非胸腺瘤[20-21]，VGCC的P/Q型自身抗体可抑制LEMS中副交感神经、交感神经和肠肌神经元的递质释放[22]。二价抗体与离子通道交联，导致VGCC的内化和降解增加，平滑肌释放乙酰胆碱受到干扰，进而出现胃肠道功能障碍[23]。该患者gAChR-Ab阴性，需要与LEMS鉴别，但患者无小细胞肺癌等相关肿瘤史，抗VGCC抗体阴性，高频递增未见异常，不符合LEMS的诊断。

胸腺瘤本身可导致自身免疫性自主神经病变，发病机制与抗gAChR-Ab相关[13]。有文献报告，同时存在抗nAChR-Ab和抗gAChR-Ab的胸腺瘤患者往往出现重症肌无力和自主神经功能障碍，其中针对骨骼肌nAChR α1亚基的抗体阻断MG神经肌肉的信号传递，位于肠肌肌间神经元的抗gAchR-Ab干扰胃肠道运动的调节[9]。gAChR的结构与nAChR相似，相较nAChR，gAChR还包含α3亚单位[24]。本文这例患者抗nAChR-Ab阳性，抗gAChR-Ab阴性，但有胃肠道功能障碍的表现，考虑为gAChR-Ab与nAChR-Ab在氨基酸序列上有60%同源性，抗nAChR-Ab和gAChR-Ab交叉反应可能解释gAChR-Ab阴性、但仍出现自主神经功能障碍的症候[8]。

在胸腺切除术和免疫抑制治疗后，本例患者的胃肠动力障碍得以控制。大部分MG患者的胃肠道障碍在免疫抑制治疗和/或胸腺切除术后缓解，其中没有胸腺瘤和抗gAChR-Ab阴性的MG患者治疗效果更好，但仍有少部分患者治疗后自主神经症状不好转，神经元不可逆损伤可能是治疗失败的原因[25]。

本例MG患者的骨骼肌症状和消化道症状非同时出现、看似不相关，当自主神经病变作为MG主要表现时，首诊大夫认识不足容易导致误诊，而延迟诊断可能导致不必要的胃肠道手术和不良结局。