老年慢性肾脏病3期患者肾脏功能储备的评价

杨华昱，王珊，陈海平，马清

(首都医科大学附属北京友谊医院老年医学科，北京 100050)

正常情况下，肾脏未发挥其最大的滤过功能，但在应激状态下，机体通过调动残存肾单位以适应人体内环境的变化，反馈地增加肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)应对应激事件，这种能力被称之为肾脏功能储备(renal functional reserve, RFR)[1]。相关研究也证实，在生理需求量增多(如妊娠或孤立肾)或病理状态(糖尿病、肾病综合征或高血压)情况下，机体的RFR通过调动残留肾单位的肾小球滤过功能，提高机体有效肾脏的生理功能，使GFR维持在正常范围内[2，3]。研究表明，孤立肾的患者基线GFR仍可高达120 ml/(min·1.73 m2)，但RFR水平较正常人明显下降[4]。RFR或可更为敏感、准确地了解肾脏应对病理打击的能力。

随着年龄的增长，老年人的肾脏结构出现了明显的生理性衰退，包括肾皮质变薄、肾小管萎缩及肾血管硬化等，同时伴随着肾脏功能进行性下降[5]。目前，老年患者已成为慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)3期的患病主体[6]。虽然既往关于老年人RFR水平的临床研究较少，但均提示老年人的RFR水平明显低于年轻的健康个体[7]。此外，临床工作中观察到[8]，老年CKD患者在发生急性重症感染、手术以及创伤等应激事件后，极易合并急性肾损伤(acute kidney disease，AKI)，其中相当一部分患者的肾脏功能损伤为不可逆性改变，这可能与老年患者的RFR水平减低、残余肾单位不能再有效补偿功能丧失有关。这部分老年患者整体预后转差，进入终末期肾病的比例大幅度提高，加剧了医疗资源的消耗[9]。

本研究通过对比负荷氨基酸前后估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的变化，对老年CKD3期患者的RFR水平进行分层评估，观察不同RFR水平的老年CKD3期患者发生AKI或快速肾功能下降风险之间的差异。因老年患者易合并肌肉含量减低及营养不良等因素，单纯基于血清肌酐的eGFR估测公式可能造成评估偏移，故本研究采用基于血清胱抑素C及血清肌酐的慢性肾脏病流行病学合作组(chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI)公式计算eGFR水平[10]。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2020年12月于北京友谊医院老年医学科住院的123例患者为研究对象。其中，男性69例，女性54例，年龄(78.34±8.27)岁。纳入标准：≥65岁；符合2012年改善全球肾脏病预后组织指南中对CKD3期患者的诊断标准。排除标准：存在心力衰竭或严重心律失常；处于感染急性期；单侧肾脏切除；处于骨折或围手术期；恶性肿瘤终末期。根据eGFR水平，将患者分为CKD3a期组75例[45 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73m2)]和CKD3b期组48例[30 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<45 ml/(min·1.73m2)]。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者检测前均正常饮食(每日蛋白质摄入总量1～1.5 g/kg)≥1周。

1.2.1 既往病史 收集患者合并基础慢性疾病的患病情况，包括高血压、糖尿病、肾动脉狭窄、冠状动脉粥样硬化性心脏病、血脂代谢异常及脑血管病等。

1.2.2 生化指标 留取患者清晨尿液标本，输注氨基酸前留取血清标本，测定血清肌酐、血清尿素氮及血清胱抑素C等，根据CKD-EPI公式计算基线eGFR。eGFR=169×血清肌酐-0.608×胱抑素C-0.63×年龄-0.157(女性×0.83)。

1.2.3 氨基酸负荷试验 给予患者静脉输注8.5%的复方氨基酸注射液500 ml，静脉滴注速度控制在83 ml/h，持续输注6 h。结束后，立即留取患者血清标本，复测血清肌酐及血胱抑素C的水平，计算负荷后eGFR水平及RFR。RFR=(负荷后eGFR)-(基线eGFR)。

1.2.4 随访 临床随访时间为1年，以发生AKI或肾功能快速下降为终点事件。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 年龄对RFR水平的影响

65～75岁患者RFR为(21.61±7.13)ml/(min·1.73m2)，76～85岁组RFR为(12.80±9.33)ml/(min·1.73m2)，>85岁组RFR为(7.23±5.84)ml/(min·1.73m2)，组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。随着年龄的增长，老年CKD3期患者RFR的水平呈下降趋势。

2.2 2组患者基线资料比较

2组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病及高脂血症病史比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

表1 2组患者基线资料比较

2.3 2组患者RFR水平比较

CKD3a期患者RFR水平显著高于CKD3b期患者，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。CKD3a期患者的RFR水平构成主体为10%～20%，共35例(46.67%)。而CKD3b期患者的RFR水平构成主体为<10%，共21例(43.75%)，组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05；表3)。

表2 2组患者RFR水平比较

表3 2组患者的RFR水平

2.4 糖尿病病史对2组患者RFR水平的影响

与单纯CKD3a期患者相比，CKD3a期合并糖尿病患者RFR水平显著降低[(20.06±3.57)和(26.28±8.15)ml/(min·1.73m2)]，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。与单纯CKD3b期患者相比，CKD3b期合并糖尿病患者RFR水平显著降低[(7.57±4.65)和(10.07±5.31)ml/(min·1.73m2)]，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。合并糖尿病病史的CKD3期患者RFR水平更低。

2.5 临床随访结果

对入组患者进行1年的临床随访，发现RFR<10%组患者AKI及肾功能快速下降的发生率显著高于其他两组，差异均有统计学意义(P<0.05；表4)。

表4 随访1年不同RFR水平患者急性肾脏事件发生情况

3 讨 论

肾脏组织在遇到应激事件后，能够调动潜在的储备功能，进而增加GFR，应对生理性或病理性刺激。而这种潜在的肾脏储备功能，并不能由基线eGFR水平来真实反映。在临床工作中我们时常观察到，相同CKD分期的老年患者，在受到重症感染、手术及外伤等应激事件后，仅有部分患者出现AKI，严重者甚至进展至尿毒症期，而这一现象可能与患者的RFR水平差异有关。越来越多的临床证据表明，RFR的测定可用于识别临床上常规肾功能筛查正常、而实际上已经存在肾脏功能下降的潜在高风险患者[11，12]。也有学者认为，RFR是预测患者AKI发生率及肾脏预后的重要手段[13]。关于RFR的测定方法，以往以口服蛋白质负荷前后GFR的变化来评定。随后有临床研究提出，高龄或胃肠道功能不全的患者，摄入消化道的蛋白质不能充分吸收，也可采用静脉输注氨基酸的方式激发RFR[14]。动物实验表明，口服蛋白质或输注氨基酸后肾实质血流量显著增加，但滤过分数并无明显变化，因此推测肾脏储备功能的调动可能与肾脏入球小动脉扩张有关[15,16]。本研究纳入的老年CKD患者年龄偏大，基础胃肠道功能较弱，故采用静脉输注氨基酸法测定RFR水平。

本研究结果显示，随着年龄的增长，老年CKD3期患者RFR的水平呈下降趋势(P<0.05)。阿根廷的一项以口服蛋白质法测定健康老年人RFR水平的研究发现，非老年组RFR水平为(103.6±53.0)ml/(min·1.73m2)，显著高于健康老年组[65～75岁，(34.1±40.0)ml/(min·1.73m2)]和健康老老年组[5～80岁，(20.7±0.7)ml/(min·1.73m2)][17]，与本研究结果一致。本研究发现，随着年龄的增长，老年CKD3期患者RFR的水平呈下降趋势(P<0.05)。

本研究中，CKD3a期患者RFR水平显著高于CKD3b期(P<0.05)。进一步，我们对2组患者RFR的构成比进行了分析，结果显示46.67%的CKD3a期患者的RFR水平集中在10%～20%，而43.75%CKD3b期患者的RFR水平集中在<10%。近期仍有一些学者指出，部分老年CKD3a期患者被过度诊断。一项国外的研究表明，使用任意一种评估公式对年龄>65岁老年人进行CKD诊断，都会导致大量的过度诊断，特别对于那些不合并蛋白尿及血尿的患者[18]。另一项临床随访研究观察到，CKD3a期的老年患者在5年内进展至终末期肾病和死亡的风险与非CKD组并无显著差异[19]。本研究还发现，在1年的临床随访中，不同RFR水平的老年人发生AKI或肾功能快速下降的比例显著不同。其中，RFR<10%组患者AKI及肾功能快速下降的发生率显著高于其他两组。因此，临床上常观察到老年CKD3a期与CKD3b期患者发生不良事件风险的差异，可能部分归因于RFR水平的不同。

本研究对糖尿病病史对CKD3期患者RFR的影响进行了分析。结果发现，不论CKD3a期还是CKD3b期，具有糖尿病病史的患者RFR水平均显著低于无糖尿病病史患者(P<0.05)。一项国外研究对23例没有临床肾病的1型糖尿病患者和7名健康对照组进行了RFR水平测定，结果显示1型糖尿病患者的RFR水平显著低于健康对照组，肾活检结果证实这些尚未诊断临床肾病的糖尿病患者，已经开始出现肾小球硬化的病理表现，提示RFR或许能够预测早期糖尿病肾脏损害[20]。目前，糖尿病肾病已跃居为CKD的首要病因，然而糖尿病肾损害早期起病较为隐匿，缺乏特异性检测指标。此外，糖尿病患者肾小球的持续高滤过状态，会导致基线eGFR无法准确反映出肾功能水平，多数患者出现临床症状时已合并大量蛋白尿[21]。而RFR的测定消除了基线eGFR的影响，关注的是应激后肾脏代偿功能变化，或许能够成为预测糖尿病患者早期发生肾脏损伤的指标。

RFR明显下降的人群，在遭遇创伤、手术、低血压造成肾脏灌注减低等情况时，临床上需高度关注其肾脏功能变化，以降低不良事件的发生风险。一项针对肾移植供体术后肾功能评估的研究发现，RFR的测定有助于准确评估女性捐赠者术后进展至终末期肾病或怀孕后合并子痫的风险[22]。目前RFR的检测尚未列入到CKD患者的常规项目中。

综上所述，增龄是老年CKD患者RFR下降的影响因素之一。CKD3b期患者较CKD3a期患者的RFR水平更低。临床随访发现，低RFR水平的老年CKD3期患者发生AKI或肾功能快速下降的风险更高。RFR作为肾脏储备功能的重要检测手段，应当在老年人群中进行更为深入的多中心大规模的临床研究，进一步评估其临床应用价值。