“围放疗期”动态调整盐酸羟考酮缓释片剂量对肺癌骨转移患者镇痛效果的影响

莫威 曾繁睿 易炜 杨满红 谢亮 何芬 孙建聪

广州医科大学附属第一医院放疗科（广州 510230）

原发性肺癌发病率位居全球每年新发恶性肿瘤病种第2位，70%的原发性肺癌患者就诊时已为晚期，骨转移是晚期肺癌的第二常见转移部位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）骨转移发生率为31%～39%，而且70%～80%发生骨转移瘤患者会遭受中重度癌症疼痛[1-4]。放疗是治疗癌痛的主要方法之一，其治疗癌痛局部缓解率可达50%～80%[5]。但在治疗期间，放疗引起骨转移瘤相关疼痛增加发生率高达22%～49%，疼痛加重的机制暂未完全明确，有研究指出可能是放疗触发骨转移瘤炎症反应，上调局部组织内炎症因子水平，最终导致疼痛增加[6]。谭炳煦等提出“围放疗期”概念，该概念是包括癌症患者放疗前（放疗前准备阶段）、放疗中（放疗实施阶段）、放疗后（放疗完成后阶段）三个时间段[17]。目前“围放疗期”癌痛控制仍不理想，对患者生活质量带来较大影响，可能与未根据疼痛变化及时调整止痛药物剂量导致癌痛控制欠佳相关。当前对于放疗期间疼痛变化时如何及时调整阿片类药物剂量可行性及临床疗效报道较少[6，8-11]。另一方面，由于临床医生缺乏药物滥用相关培训，癌痛患者阿片类药物滥用风险被忽视[12]。放射治疗骨转移瘤期间疼痛变化后及时调整盐酸羟考酮缓释片剂量是临床医师需重视并解决的一大难题。本研究对43例肺癌骨转移患者放疗联合盐酸羟考酮缓释片治疗骨转移瘤期间疼痛发作情况进行回顾性分析，放疗期间每天对患者疼痛评分至少评估1次，放疗完成后每周对患者疼痛评分评估1次，根据评分调整盐酸羟考酮缓释片剂量，探讨“围放疗期”动态调整盐酸羟考酮缓释片剂量可行性及价值，以期为临床实践提供一定证据。

1 资料与方法

1.1 入组标准年龄≥18岁；经组织学或病理学确诊为肺癌；完成全面分期检查确诊TNM分期为IV期；ECT、PECT-CT或MRI确诊骨转移；均为骨转移瘤相关性疼痛，疼痛强度采用0～10数字分级法（NRS），由患者自我评估疼痛程度。0分为无痛；1～3分为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛，入组患者疼痛评分达中重度；既往未接受骨转移瘤放疗；预计生存时间大于3个月。排除标准：不符合上述纳入标准；存在多处骨转移瘤，仅部分转移瘤病灶接受放射治疗；合并严重的心、肺等器官功能障碍。

1.2 一般资料收集2018年12月至2021年9月广州医科大学附属第一医院放疗科收治的43例肺癌骨转移伴中重度癌症疼痛患者。男28例，女15例。年龄33～70岁，中位年龄60岁。鳞癌6例，腺癌16例，小细胞癌11例。仅1处骨转移25例，≥2处骨转移18例。骨转移瘤伴周围软组织侵犯19例，骨转移瘤不伴周围软组织侵犯24例。放疗处方剂量30 Gy/10F、40 Gy/20 F、60 Gy/20 F分别为8例、15例、10例，其中60 Gy/20 F为骨转移瘤伴邻近软组织侵犯的放疗处方剂量。盐酸羟考酮滴定前已使用止痛药物25例，未使用止痛药物18例。中度疼痛34例，重度疼痛9例。

1.3 治疗方法所有入组患者入院后统一止痛药物，既往已服用止痛药物剂量换算成盐酸羟考酮缓释片剂量，既往未服用止痛药并存在中度疼痛患者滴定初始剂量为盐酸羟考酮缓释片10 mg，口服，间隔12 h 1次，重度疼痛患者初始剂量为盐酸羟考酮缓释片20 mg，口服，间隔12 h 1次。

患者的疼痛程度采用视觉模拟评分法（VAS）进行评价，分数0～10分，分数越高，表明患者疼痛越严重。围放疗期根据疼痛评分变化予以调整盐酸羟考酮缓释片剂量，疼痛评分为1～3分，保持原药物剂量；疼痛评分为4～6，予以增加25%～50%药物剂量再次滴定；疼痛评分为7～9，予以增加50%～100%药物剂量再次滴定。放疗后期及放疗完成后，根据疼痛评分变化予以调盐酸羟考酮缓释片，疼痛增加，参考前述方法增加止痛药物剂量。首次减量为持续1周无疼痛发作，减少25%单次盐酸羟考酮缓释片剂量，疼痛无增加且无疼痛发作持续3 d以上再次减少25%单次盐酸羟考酮缓释片剂量，以此方法直至盐酸羟考酮缓释片剂量减少为零，或出现疼痛发作提示盐酸羟考酮剂量减量后导致剂量不足，予以再次滴定。

1.4 观察指标（1）对所有患者观察并记录放疗期间和放疗后1月内疼痛评分，采用VAS评分法进行癌症疼痛分级，0～3分为轻度疼痛，4～7分属于中度疼痛，8～10分为重度疼痛。（2）不良反应发生情况：记录患者随访期间不良反应发生情况，主要包括便秘、恶心呕吐、头晕等，计算不良反应发生率。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，临床因素与疼痛评分关系、盐酸羟考酮缓释片引起毒副反应等因素采用χ2检验，“围放疗期”盐酸羟考酮缓释片剂量比较等计量资料比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疼痛缓解情况比较放疗联合盐酸羟考酮缓释片控制疼痛的总有效率为76.7%（33/43），其中放疗后可停止服用药物，达到癌症疼痛完全缓解率为23.3%（10/43）。完成滴定后放疗期间疼痛评分等级变化1次发生率为20.9%（9/43），放疗期间疼痛评分疼痛评分等级变化2次发生率为9.3%（4/43），且疼痛评分等级变化2次的4例患者联合治疗效果均欠佳。放疗期间癌症疼痛评分减轻后可逐步减量发生率为86.04%（37/43），其中4例患者放疗完成1周内疼痛评分再次增加，每日服用盐酸羟考酮总量超过放疗前滴定量，判定为联合治疗无效。1例患者放疗期间即可停止服用盐酸羟考酮缓释片，持续观察疼痛评分≤3分。放疗完成后1月内可逐步减少盐酸羟考酮缓释片剂量发生率为74.41%（32/43），其中10例患者可完全停用盐酸羟考酮缓释片，疼痛评分≤3分。最大每日盐酸羟考酮缓释片减少总量中位数为80（20，120）。

2.2 两组患者临床因素与治疗后疼痛缓解情况比较临床因素与放疗联合止痛药物治疗癌症疼痛有效率关系见表1。无邻近软组织侵犯和有软组织侵犯两组患者，联合治疗的有效率分别为95.8%（23/24）、52.6%（10/19），差异有统计学意义（χ2=17.68，P＜0.01）。中度疼痛和重度疼痛两组联合治疗有效率分别为88.2%（30/234）、33.3%（3/9），差异有统计学意义（χ2=9.139，P＜0.01）。对于骨转移瘤病灶为1个、转移个数≥2个两组，联合治疗的有效率分别为100%（25/25）、44.4%（8/18），差异有统计学意义（χ2=17.68，P＜0.01）。

表1 临床资料及疼痛评分比较Tab.1 Comparison of medical data and NRS score 例（%）

2.3 两组患者盐酸羟考酮缓释片剂量与疼痛缓解情况比较放疗前盐酸羟考酮剂量及放疗期间因癌症疼痛评分等级变化调整后盐酸羟考酮剂量与联合治疗癌症疼痛有效率关系见表2。单因素分析显示联合治疗有效组放疗前盐酸羟考酮剂量低于无效组，差异有统计学意义（Z=-3.891，P＜0.01）。

表2 围放疗期盐酸羟考酮剂量比较Tab.2 Comparison of the dose of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets during peri-radiotherapeutic M（P25，P75）

2.4 两组患者不良反应发生情况比较联合治疗有效组和无效组两组不良反应率比较见表3。两组便秘、恶心呕吐和头晕发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 不良反应率发生情况比较Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions例（%）

3 讨论

肺癌骨转移瘤引起的疼痛机制目前尚未完全明确，可能与肿瘤分泌白细胞介素2、前列腺素、肿瘤坏死因子等疼痛介质、骨髓腔内压力升高及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织等有关[5]。放疗是治疗骨转移瘤相关癌痛的主要方法之一，其治疗癌痛局部缓解率可达50%～100%，并且积极行骨转移瘤放疗能有效延长患者生存期[5，13-17]。在“围放疗期”间，放疗可能会引起骨转移瘤疼痛增加，在已发表文献中，该发生率差异较大，据报道发生率为2%～44%之间，镇痛药物未及时调整该比率偏高的关键点[6，8-9，11，18]。当前骨转移癌症疼痛放疗引起疼痛发作的机制暂未完全明确，有研究指出放疗触发骨转移瘤炎症反应，上调局部组织内炎症因子水平，最终导致疼痛增加[6]。本研究结果显示肺癌骨转移放疗期间出现疼痛增加发生率为20.9%，与HIRD等[19]研究结果提示肺癌骨转移放疗相关癌症疼痛增加发生率为23%相近。已发表文献研究提示预防性使用糖皮质激素可能可以降低实验组疼痛发生率，但糖皮质激素不能缓解癌症疼痛的严重程度，且预防性使用糖皮质激素剂量及时间尚存争议[20-22]。郑翰林等[23]研究提示使用唑来膦酸可降低骨转移瘤患者VAS评分，在本研究中所有患者规范使用唑来膦酸注射液，但未观察到唑来膦酸能降低疼痛增加发生率，可能与本研究病例数较少有关，后续将扩大病例数继续观察。本研究发现及时调整盐酸羟考酮缓释片剂量，可有效缓解55.56%（5/9）患者疼痛发作，但仍有4例患者出现2次疼痛发作，该4例患者均合并软组织侵犯，治疗期间行CT检查排除病理性骨折，后续随访发现此4例患者止痛治疗效果甚微，单因素分析有无软组织侵犯两组患者癌症疼痛治疗有效率差异有统计学意义。李非铭等[24]报道针灸联合阿片类药物可以提高癌症疼痛患者镇痛效果，对合并软组织侵犯患者放疗止痛效果欠佳的可考虑联合针灸止痛治疗。

1986年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出三阶梯止痛原则，该原则对药物联合非药物止痛方案治疗癌症疼痛涉及较少[25]。本研究中放疗联合盐酸羟考酮缓释片控制疼痛的总有效率为76.7%（33/43），其中放疗后可停止服用止痛药物，达到癌症疼痛完全缓解率为23.3%（10/43），与蒋桂成等[26]研究结果相似，提示放射治疗能有效控制肺癌骨转移相关疼痛。疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡[27]。“围放疗期”骨转移瘤相关疼痛减轻后，应及时减少止痛药物剂量，做到动态平衡，但目前对于如何减量及剂量效果报道较少[13]。本研究结果显示“围放疗期”评估疼痛减轻后逐步减少盐酸羟考酮剂量发生率为86.04%（37/43），放疗完成后1月内可逐步减少盐酸羟考酮缓释片剂量发生率为74.41%（32/43），提示本研究中提出的根据癌症疼痛评分降低逐步减少盐酸羟考酮剂量方法可适用于临床工作。

综上所述，放疗联合以盐酸羟考酮缓释片为代表的阿片类药物是缓解肺癌骨转移疼痛的有效办法，但“围放疗期”需要关注疼痛变化，动态调整盐酸羟考酮缓释片剂量，以期达到充分镇痛和不滥用阿片类药物的最佳平衡。本研究组数据主要为肺癌骨转移瘤患者，病例数量相对有限，且未能从细胞因子变化，如白细胞介素2、肿瘤坏死因子等探讨“围放疗期”疼痛发作的原因，从而使得本研究具有一定局限性，仅为临床工作者提供相关参考和依据。