胰岛素抵抗与Tyg指数与脑小血管病患者合并脑微出血的相关性

孟启哲 奚志 王铭 王洋 杨霄鹏

郑州大学第二附属医院神经内科（郑州 450003）

近年来，由于头部磁共振成像的使用不断增加，被诊断患有脑微出血（cerebral microbleed，CMB）的患者人数持续增加[1]。脑微出血是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的重要表现之一，表现为小点状出血或含铁血黄素沉积于脑组织，促进脑局部血肿形成和扩大[2]。CMB的影像学特点是磁共振T2梯度回波（T2*GRE）或灵敏度加权图像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列的磁共振图像上的小、低信号、界限清楚的圆形病变。CMB可在约三分之一的缺血性中风患者和大量阿尔茨海默病、血管性痴呆和脑淀粉样血管病患者中发现[3-5]。CMB的发病机制复杂，尽管近来越来越多的研究集中在CMB上，但CMB的确切发病机制仍有待阐明，仍有许多风险因素未被证实，它们可能对CMB的发生产生重要影响，因此研究CMB的独立危险因素，并据此采取相对应预防措施，这对于尽早发现并发CMB的线索从而减少CMB的产生有着特别意义。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是对胰岛素的低反应性，并且与内皮功能障碍和动脉粥样硬化相关。一般认为它是糖尿病的终末环节，能够加速动脉硬化[6]。既往研究[7-8]表明，IR增加了CSVD和中风的发病率和复发率。此外，新出现的数据表明IR与CMB的发生之间可能存在因果关系[9]。空腹甘油三酯和空腹葡萄糖构成的甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，Tyg）指数作为一种新型的IR检测指标，和传统的超胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）以及使用胰岛素抵抗稳态模型评估（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMAIR）方法相比，具有易于测量、价格低廉的优点[10]。并且与其他IR标志物一样，Tyg指数也被发现与代谢综合征、心血管疾病、脑血管疾病、动脉僵硬和颈动脉粥样硬化有关[11-12]。但是关于Tyg指数与脑小血管病患者并发CMB之间的关联的研究知之甚少。如果能发现通过简单测试获得的Tyg指数与CMB之间存在的相关性，则可以更容易地识别高危人群，从而判断病情严重程度及预后。因此，本研究的目的是调查IR、Tyg指数与CVSD患者发生CMB的相关性，为脑小血管病患者发生CMB找到具有特异性、敏感性并且易于临床早期诊断的指标，便于临床医生可以尽早制定有效预防策略及治疗措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料筛选2021年1月至2022年5月郑州大学第二附属医院收治的脑小血管病并行灵敏度加权图像（SWI）序列的磁共振图像的患者130例为研究对象。根据是否发生CMB分为CMB组（42例）和非CMB组（88例）。纳入标准：（1）符合中国脑小血管病诊治共识诊断标准[2]。（2）入院行头颅SWI磁共振检查。（3）入院行常规抽血化验检查，血脂、血糖等基线资料完整。（4）年龄＞18岁。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）有颅内感染、出血、肿瘤、外伤等其他颅内疾患（3）合并严重的传染性、免疫性疾病；（4）合并重要器官结构或功能损伤。本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准（伦理批件号：2022031），所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集所有入组本次研究的患者均记录以下资料：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、高血压史、糖尿病史、空腹血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血脂四项、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、吸烟史（定义为连续或累计12个月以上，＞5支/d）和饮酒史（定义为摄入酒精含量＞50 g/d，持续6个月以上）等。

1.2.2 胰岛素抵抗评定IR采用间接胰岛素抵抗指标评估包括：Tyg、Tyg-BMI评估，采用以下公式：Tyg=Ln[空腹甘油三酯（triglyceride，TG）（mg/dL）× 空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）（mg/dL）/2]，Tyg-BMI=Tyg × BMI[11]。

1.2.3 脑微出血评估所有入选患者均完成头部磁敏感加权成像检查，按是否发生微出血分为CMB组和非CMB组。CMB被定义为圆形或卵圆形低信号灶，在SWI图像上通常直径为2～5 mm（最大直径＜10 mm）。由2名神经科医生分别进行评估，若评分不一致，则由两人协商确定。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用 Mann-WhitneyU检验；计数资料的分析采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析探究脑微出血患者的影响因素。利用R 4.2.1软件包，建立列线图预测模型，同时进行内部校准及DCA临床获益验证，并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各指标对发生脑微出血的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较两组患者吸烟史、饮酒史、糖尿病病史、年龄、性别、血脂四项、糖化血红蛋白（HbA1c）、CRP、Hcy、BMI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。CMB组空腹血糖、既往高血压病史者数明显高于非CMB组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两临床资料比较Tab.1 Comparison of two clinical data

2.2 两组IR相关指标比较CMB组Tyg、Tyg-BMI均高于非CMB组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。因此，推测IR是CSVD患者发生CMB的一个重要因素，它在其发病机制中有重要影响。

表2 两组CSVD患者Tyg相关指数比较Tab.2 Comparison of Tyg correlation index between two groups of CSVD patientsM（P25，P75）

2.3 多因素logistics回归分析以是否发生CMB为因变量，以高血压病史、空腹血糖、Tyg、Tyg-BMI为自变量行多因素logistic回归分析，结果显示，既往高血压病史和空腹血糖、Tyg、Tyg-BMI升高是发生CMB的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

2.4 CMB患者的列线图预测模型的建立及临床获益检验基于Tyg、Tyg-BMI，建立CMB发病情况的列线图预测模型，见图1。对该模型做内部校正分析，结果显示预测结果与实际结果相近，见图2。并对该模型进行DCA临床获益验证，结果证实有较大临床获益，说明该模型具有较好的临床预测价值，见图3。

表3 脑小血管病患者发生CMB的影响因素的多因素logistic回归分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of the influencing factors of CMB in patients with CSVD

图1 脑小血管病患者发生CMB风险的列线图模型Fig.1 Nomogram model of CMB risk in patients with CSVD

图2 脑小血管病患者合并脑微出血风险的列线图预测模型校准图Fig.2 Calibration of nomogram prediction model for CMB risk in patients with CSVD

图3 脑小血管病患者发生CMB风险的列线图DCA临床获益内部验证Fig.3 Internal Validation of DCA Clinical Benefit of Nomogram for CMB Risk in Patients with CSVD

2.5 IR指标对CMB的预测价值基于Tyg、Tyg-BMI绘制CSVD患者发生CMB的ROC曲线（图4），结果显示，Tyg预测CSVD患者合并CMB发生的AUC为0.700（95%CI：0.598 ～ 0.803，P＜0.01），最佳截断值为8.690，灵敏度为42.9%，特异度为96.6%；Tyg-BMI预测合并CMB发生的AUC为0.710（95%CI：0.618 ～ 0.802，P＜0.01），最佳截断值为221.235，灵敏度为59.5%，特异度为72.7%。提示Tyg与Tyg-BMI均有较好的临床预测价值。

图4 Tyg、Tyg-BMI预测脑小血管病患者发生CMB的ROC曲线Fig.4 ROC curves of Tyg，Tyg-BMI in predicting CMB in patients with CSVD

3 讨论

本研究对既往130例于我院诊断脑小血管病并行头颅SWI检查的患者进行回顾性研究发现，32%的患者发生CMB，与以往研究结论保持一致[1]。CMB发生率差异很大，与多种因素有关，但具体机制尚不十分明确[13-15]。IR并非糖尿病独有，而是多种代谢紊乱的核心特征，例如高血压、血脂异常和肥胖症[6，16]。值得注意的是，胰岛素抵抗状态是一种促动脉粥样硬化状态，伴有相关的病理状态为血脂异常、内皮功能障碍、全身炎症、异常纤溶和高血压，从而易导致血管疾病的发生[17-18]。有研究[9]显示与非IR 患者相比，IR 组患者高血压患病率更高，总胆固醇、空腹血糖和空腹胰岛素水平更高。而这些都是CMB发生的共同危险因素。CMB在病理学上对应于与小动脉相邻的富含铁血黄素的沉积，而这些越来越被认为是一系列与脑小血管疾病相关的放射学特征，并是两种小血管动脉病变的共同病理生理过程[19]。并且既往有研究[9]发现IR与整体CSVD的发病率及负担的严重程度增加独立相关。由此判断，IR与CSVD患者合并CMB的发病率可能存在相关关系。尽管高胰岛素血症-血糖正常钳（HEC）被认为是量化胰岛素敏感性的金标准，但它们价格昂贵、耗时且劳动强度大[20]。作为替代方案，已经提出了胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR），然而，HOMA-IR则需要临床实践中通常不会测量的胰岛素水平。研究表明，源自循环的甘油三酯和葡萄糖浓度的甘油三酯-葡萄糖（Tyg）指数与HOMAIR相当甚至更具预测性[10]，Tyg与HEC评估的胰岛素抵抗密切相关，且在诊断胰岛素抵抗时表现出高敏感性和特异性[21]。胰岛素抵抗的相关指标Tyg、Tyg-BMI在代谢综合征诊断中的诊断价值也已被证明[22]。并且在 BALA 等[23]的研究中，Tyg、Tyg-BMI与高血压的存在独立相关。此外，ZHENG和MAO在一项后续研究中将Tyg确定为高血压事件的预测因子[24]。另外还有报道[25]，Tyg指数与动脉粥样硬化也密切相关。而高血压和动脉硬化是CMB 发病的重要危险因素之一[1，3]。本研究结果显示IR升高与CSVD患者CMB发生密切相关。IR相关指标（Tyg、Tyg-BMI）是CSVD患者发生CMB的独立危险因素。通过测定入院时患者的Tyg、Tyg-BMI，判断其是否会增加CSVD患者并发CMB风险。通过使用简单临床指标计算进行早期临床识别，可以增加CMB诊断率，尽早进行治疗，从而改善患者胰岛素抵抗水平，预防CMB发生、发展以及改善预后，这在临床上具有重要意义。

尽管IR在CMB发病机制中发挥的作用仍不十分清楚。先前研究[17-18]表示，胰岛素抵抗在动脉内皮功能障碍和动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用。病理学上已表明大叶脑微出血对应于脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），深部CMB 则与动脉硬化相关[19，26]。血管内皮的作用是维持血管结构，保护其稳定性，防止血小板和炎症细胞聚集，并产生扩血管的物质[27-28]。胰岛素抵抗指的是细胞对胰岛素反应性降低，使磷脂酰肌醇3-激酶信号通路特异性损伤，从而破坏血管稳定性[29]。并且在既往实验中发现，在IR患者中，经常观察到亚临床炎症和氧化应激增加。一些实验中观察到Tyg指数与WBC计数/hs-CRP水平之间有强关联[30]。并且IR还能通过体内脂肪因子的分泌改变来增加炎症介质的聚集，致使机体处于慢性神经炎症状态[31]。所有的这些病理改变都可能导致血管内皮损害。一旦血管内皮因炎症而受损，导致血管内皮功能障碍就可能引发血脑屏障紊乱、血脑屏障通透性增加，血液内容物就会渗入血管周围空间，当血管周围间隙及脑实质中进入这些血液成分后，可能造成神经及胶质细胞结构或功能受损[32]。另一方面，血管内皮的损伤还会进一步促进动脉硬化的形成[18，27，31]。最终，这些变化会引发或恶化CMB的发展。同时有研究[33]发现大脑中血脑屏障的损伤部位往往和并发CMB损伤的病灶分布相一致，进一步提示血管内皮损伤机制与CMB的发生可能密切相关。当身体处于胰岛素抵抗状态时，由于血液循环中的葡萄糖无法正常代谢，血液中胰岛素水平升高。而胰岛素生理作用可以使肾脏的重吸收增强，从而导致水钠潴留；并能激活交感神经系统与肾素-血管紧张素系统，使其兴奋性增加，分泌更多血管内皮素，血管平滑肌收缩，导致血压升高[34]。通过以上病理过程，小动脉的血管壁结构会逐步发生病理变化，出现僵硬、迂回、狭窄、闭塞等改变，最终导致CMB的发生。

相较于既往研究，本研究用Tyg、Tyg-BMI来作为IR的检测指标，可以更加方便、有效地描述患者IR程度。同时关于IR与CMB之间关系的研究较少，关于Tyg相关指数与CMB之间关系的研究更是严重缺乏。Tyg相关指数是近几年相对较新的指标，反映了住院患者IR的情况，可以作为IR检测的重要补充指标。列线图又称Nomogram图，相较于既往公式化的模型，列线图模型能直观、简单地反映每项独立危险因素对预测患者发生CMB的风险。本研究通过对列线图预测模型进行校准实验、DCA验证，证实该预测模型有较好的临床预测能力。

本研究也有一定的局限性：首先，本研究为单中心、回归性研究，纳入样本量较少，可能存在选择偏倚。其次，本次Tyg指数的计算主要依靠入院单次抽血化验检测，相对准确度可能稍低，可能存在系统误差，导致结果产生偏倚。最后，该预测模型仅进行内部数据验证，没有其他医院的外部验证结果。

综上所述，IR与CSVD患者合并CMB的发生具有密切联系，并且Tyg相关指数是一个有用且直接的IR状态指标，可能是CMB的患病的标志。临床中可以通过测量计算Tyg相关指数来对CSVD患者并发CMB进行早期识别，增加CMB的检出率，通过早期发现并改善胰岛素抵抗水平预防CMB的发生。观察Tyg相关指数的变化对预测患者病情发展也可起到一定的作用，通过加强对危险因素的管理，改善IR程度，对减慢CMB的发展或减轻其严重程度，改善预后具有积极意义。