超微血管成像评估颈动脉斑块稳定性的应用研究进展

孙李湾 张盛敏

心脑血管病一直是全球性的严重健康问题，脑卒中已成为全世界第二大致死和最大致残原因[1]。动脉粥样硬化是心脑血管病事件的独立危险因素，通过破坏动脉内中膜，造成动脉的斑块和狭窄。研究证实，心脑血管病事件发生的主要因素不是动脉狭窄，而是斑块的不稳定[2-3]。斑块内新生血管（intraplaque neovascularization,IPN）是斑块不稳定的特征因素，IPN密度越大，斑块越容易破裂、出血，因此IPN是引起心脑血管病事件的主要相关病理特征[4-7]。通过检测IPN，能够更好地评估斑块稳定与否。超微血管成像（superb microvascular imaging,SMI）是一种新型超声成像方式，无需静脉注射对比剂即可显示低速或微血管血流。SMI采取自适应算法，将重叠信号重新整理分析，识别和去除伪像，保留最细微的低速血流信号细节，更精准和全面地获取斑块内超微血管图像，有助于评估斑块稳定性[8-9]。本文就SMI评估颈动脉斑块稳定性的应用研究进展作一综述。

1 斑块稳定性

以往研究颈动脉斑块对心脑血管的影响主要集中于斑块引起的管腔狭窄，过去20多年诸多临床实验都采用测量颈动脉狭窄作为风险分层的手段[10]。但是斑块稳定性与心脑血管病事件关系更紧密[11]。美国神经放射学会血管壁成像研究组通过研究得出了3个基本结论：（1）狭窄程度是颈动脉斑块体积和延伸程度的弱指标；（2）超声检查上看到颈动脉斑块的部分内在特征与未来的冠状动脉和脑部事件密切相关；（3）这些斑块内在特征显著增加了中风的风险，与狭窄程度无关[12]。因此越来越多的研究将目光聚焦于斑块的特征[2]，包括IPN、富含脂质的坏死核心（large lipid rich necrotic core,LRNC）、薄或厚的纤维帽（thin or ruptured fibrous cap,TRFC）[13]、活动性炎症、斑块裂缝等。IPN已被证明在斑块不稳定中起着关键作用，是不稳定斑块的标志[11,14]。

新生血管是在原有毛细血管基础上通过血管内皮细胞的增殖与迁移，从原先存在的血管处以芽生或非芽生的形式生成，IPN来源于血管外膜滋养血管[15]。IPN造成斑块不稳定的主要原因是，一方面新形成血管尚未成熟，缝隙连接比正常血管更宽，因此脂质和炎性细胞会进入斑块，导致斑块增大和管腔狭窄；另一方面新生血管脆弱、不稳定，容易受血管外组织的影响而破裂，导致斑块内出血，最终造成心脑血管病事件[16-18]。通过观察IPN密度，判断斑块稳定性，可以达到评估心脑血管病事件风险程度的目的。

2 SMI

SMI是近年发展的检测低速和微血管血流的一种新型超声成像技术[8]。传统彩色多普勒和能量多普勒采用壁滤去除伪像，因此在去除杂波的同时也会消除低速血流和微血流，导致真实数据的缺失[19]。而SMI可显示管径≤100 μm，流速≤0.1 cm/s的血管，其主要原理是采取自适应算法，将重叠的血流信号和组织运动伪影重新整理分析，识别和去除伪像，显著降低组织运动干扰，保留最细微的低速血流信号细节，从而更精准和全面地显示低速血流信号分布[9,20]。SMI包括灰阶成像模式（mono-chrome superb microvascular imaging,mSMI）和彩色成像模式（color superb microvascular imaging,cSMI）。mSMI能显著显示血流信息，而cSMI可以同时显示二维灰阶和彩色血流信息。SMI可以提供更高帧速率和高分辨率图像，相对于传统彩色超声，具有实时性强、灵敏度高及伪像少的优点。

因为SMI可以分析组织的血管数量、走形、分布等细节，在目前的研究报道中，已被运用于多个领域。例如对甲状腺和乳腺疾病的结节分级和良恶性鉴别诊断[9，21-22]，并有研究指出其有望用于甲状腺消融病变的临床随访[23]；在肌骨超声方面，Kandemirli等[24]证实，与能量多普勒超声相比，SMI检出幼年特发性关节炎滑膜或腱鞘中新生血管的灵敏度更高，可用于指导临床治疗；SMI不单可用于浅表器官，于腹部脏器也有优势，如 García-Jiménez 等[25]最近报道，用 SMI可以观察胎儿宫内生长受限情况下的胎盘微血流情况；Leong等[26]初步研究发现，与传统多普勒技术相比，SMI可以检测可疑肾肿块微血流分布情况，是鉴别肾恶性肿瘤的潜在有用方式；SMI在检测肝脏局灶性病变微血管特征中也表现优异[27]；SMI临床价值正在被不断挖掘，有望成为新的超声检查常规项目，从而提高超声检查对各类疾病的诊断效能。

3 SMI与颈动脉斑块

IPN是斑块不稳定的重要特征，而SMI恰巧具备优越的微血管成像能力，可以实现斑块内微血管血流信号（intraplaque microvascular flow,IMVF）的可视化，评估斑块的稳定性，观察临床治疗效果，改善风险分级、预测心脑血管病事件的发生。在SMI评估斑块稳定性的价值方面，勇强等[28]较早开始研究SMI技术诊断颈动脉斑块新生血管的价值，并且给予了肯定；程令刚等[29]加入病理对照研究，发现SMI显示的新生血管与病理检查结果一致性好（系数为0.75），但是IPN检出率较低；邢媛媛等[30]发现，SMI在溃疡斑块中的IPN检出率较高，且多位于斑块肩部。这些早期的研究都肯定了SMI在评估IPN中的价值，发现IPN在斑块肩部及基底部多见，易破裂脱落，与Shah等[31]研究结果相同，认为SMI是未来检测斑块稳定性的潜在有用工具。但他们研究也存在一些不足，例如样本量少且单一，部分研究缺乏病理对照等，但这些结果为后期进一步研究奠定了基础。

在之后的几年，国内外学者不断加深SMI在颈动脉斑块稳定性中的应用研究，采取多中心研究、扩大样本量、探讨SMI与组织病理学的内在联系、量化微血管等方式，获得更准确、可靠的研究结果。Zhang等[32]首次对斑块组织进行CD34免疫组化染色，发现不同SMI分级的斑块微血管密度差异有统计学意义，得出SMI检测新生血管的灵敏度、特异度和准确度分别为 1.00、0.65和 0.69；Wang等[33]通过对有中风或脑缺血病史且斑块较大的大样本患者进行研究，发现SMI是中风或其他动脉疾病并发症未来风险分层方面的潜在工具；IPN数量会随时间及治疗而变化，Zamani等[34]将SMI动态视频中IMVF信号分级，与组织病理学上的IPN数量进行对比，发现两者呈正相关，由于斑块为检查完成后24 h内剥脱获得，因此研究结果精准可信。随着对SMI的深入研究，Chiba等[35]对IMVF信号进行时间-强度曲线的计算，量化了IPN，得出术前颈动脉SMI超声可预测颈动脉内中膜切除术（carotid endarterectomy,CEA）中暴露于颈动脉期间经颅多普勒（transcranial doppler,TCD）上微栓塞（microembolic signals,MES）的发展，较之前研究更为精细化，预测可将这项技术用于临床评估。

在现有研究中，国内外专家对于使用SMI对IPN分级尚无统一标准，目前主要分级见表1。

表1 SMI对IPN的分级

以上研究结果表明，SMI对于评估颈动脉斑块稳定性有积极意义，但是目前学者评判斑块血流信号分布的分级及最优机器参数调节尚未达成共识，这将导致研究结果偏差，因此需要更多样本及更详细的临床研究加以验证。

4 SMI与其他影像学技术

4.1 超声造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）CEUS是通过静脉注射充气微泡对比剂来精准显示微小血管，从而实时反映组织血流灌注的技术。CEUS能显示斑块表面平整度、溃疡及新生血管的数量及分布，可对斑块进行风险分层及评估临床治疗效果，是目前检测斑块稳定性最常用的影像学技术[38-39]。Huang等[40]通过Meta分析得出：CEUS定性评估IPN的灵敏度和特异度分别为0.80和0.83，AUC为0.894；定量评估IPN的灵敏度和特异度分别为0.77和0.68，AUC为0.888，说明CEUS对IPN检验效能高。在几项比较SMI与CEUS评估斑块稳定性应用价值的研究中，均提示虽然CEUS效能比SMI稍高，但是两者一致性好，准确率相近[29，32，34]；Song等[41]发现，SMI与 CEUS检测颈动脉IPN结果呈正相关（r=0.89，P＜0.05），Kappa=0.73，一致性表现良好。考虑到CEUS需要静脉注射对比剂，医疗成本高，且有对比剂过敏危险，不能重复检查及一次对多个斑块进行检查，因此SMI在临床应用的前景更加广阔。

4.2 三维超声（three-dimensional ultrasonography,3DUS） 3D-US是目前较为新颖的技术，通过一定的方式获得目标的三维立体形态图像。利用3D-US可以实现颈动脉斑块的可视化和量化，分析斑块体积、组成和形态[42]，从而更好地评估斑块稳定性，为临床治疗提供依据。Spence等[43]研究显示3D-US能够获得的颈动脉总斑块面积和体积，比颈动脉内-中膜更能预测心血管风险。相对于2D-US，3D-US能可靠地显示不稳定的颈动脉溃疡性斑块的表面形态，更具诊断溃疡性斑块的能力，提示斑块的特性[44]。Zhou等[45]提出将分形维数应用于颈动脉斑块的3D-US图像，并证明此技术可以描绘斑块表面的粗糙度和斑块的体积纹理，对评估斑块稳定性有重大意义。但是3D-US目前发展还不成熟，只能显示斑块的体积、形态及表面特征，关于斑块内部信息获取较少；并且3D-US对斑块仅在短轴视图中进行评估，这将错过或很难量化弯曲或深血管中的斑块；再者3D-US可重复性较差，对操作人员要求较高，目前普遍使用还有一定难度。但是随着技术的进步，3D-US或许能消除组织干扰，显示斑块内新生血管的结构。

4.3 MRIMRI是一种鉴别软组织的成像方式，通过磁场和射频能量来提供断层图像。MRI通过对比前后的T1、T2、质子密度和加权脂肪饱和成像，描绘斑块内组织学成分和斑块高风险特征[46]。Gupta等[47]通过文献回顾得出，在MRI上斑块高风险特征的表征，如LRNC、TRFC和IPN可以提供额外的中风风险预测。Hoshino等[48]采用多因素logistic回归分析得出，经MRI评估，SMI获得的颈动脉斑块内微血管流动信号是斑块出血的重要预测因子（OR=8.46，95%CI：1.44～49.90，P＜0.05），表明 IMVF信号的存在与MRI T1-FFE图像斑块内出血的特征之间有关。虽然MRI能获得更多斑块特征信息，但是检查时间长，费用高，运动伪像对获得高质量图像有较大的干扰，因此SMI在颈动脉斑块稳定性的筛查中更具优势和潜力。

5 SMI局限性及发展前景

SMI在显示斑块内低速血流和微小血管方面优于传统多普勒技术，在评估斑块稳定性方面有很高的临床应用价值。但是SMI需要经验丰富的操作者，因为观察对象是管径小、血流速度低的超微血流信号，加强对操作人员的培训可以使结果更准确。另外，SMI目前尚没有统一的操作模式和分级标准，对IPN的定量评估技术也没有像CEUS成熟，这增加了评价IPN的难度，对分级要求较高的患者需要结合其他影像学检查结果。而且，斑块厚度也会对SMI评估IPN产生影响，较薄的斑块新生血管少且细小，最终导致高估斑块稳定性。此外，斑块内钙化纤维组织产生的伪像与IPN信号相似，这会高估斑块的不稳定性。在操作中，可以通过二维灰阶与SMI图像双幅对比来鉴别，因为IPN仅在SMI图像上表现为强回声，在灰阶图像上不显示；还可以通过这点排除部分伪像：新生血管会随着心动周期产生周期性变化，而钙化与纤维组织却不会[29]。

尽管如此，作为一项新发展的超声血流成像技术，SMI具有较好的发展前景和较高的临床应用价值。未来随着科学技术不断发展，可以在SMI模式下对IPN采用定量检测，或将SMI与3D-US结合，直观显示斑块内新生血管结构，更精准分析IPN，为更好评估斑块稳定性提供可能。因此SMI有望成为判断颈动脉IPN形成与临床药物治疗疗效评价的首选影像学方法，在评估心脑血管病事件风险中发挥更好的作用。