诺贝尔化学奖——“优雅而巧妙的分子积木”

关 弋

自现代化学于18世纪诞生以来，许多化学家都以大自然为榜样，希望能够人工创造出在植物、微生物和动物中发现的复杂分子结构。因此化学越走越远，谜团也越来越多。但庆幸的是，人类尚有能力让化学变得更加“优雅”和“巧妙”，并从中收获研究生命的强大工具。

有时简单的答案才是最好的

“少即是多（Less is more）”这句至理名言最初是由一位建筑大师提出的，但经过岁月沉淀，人们发现——万物本质相通，这句话放在很多领域同样适用，包括2022年度的诺贝尔化学奖。

正如诺贝尔化学奖委员会主席约翰·阿克维斯特（Johan Åqvist）所说：“今年的化学奖授予了一个简化困难的过程——即使采取简单的方法也可以构建出功能分子。”3位得主卡罗琳·露丝·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）、摩顿·梅尔达尔（Morten Meldal）及卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），凭借他们在点击化学和生物正交化学领域的贡献，顺利将诺贝尔化学奖的桂冠捧回了家。

在微观世界中，原子通过化学键有序连接形成分子，分子则通常是产生功能的基本单元。人类无论是借助燃烧过程获取能量和发展工业，还是利用药物与材料治疗疾病和改善生活，无不是以分子功能为基础。因此，自化学科学诞生之日起，以功能为导向的分子合成便注定是一个永恒的主题。

然而，操控化学键断裂与形成并非易事。化学家要面临官能团之间相互干扰，立体化学调控难、副反应多、纯化困难等一系列挑战。虽然持续发现和发展的新方法能解决部分问题，但合成效率和分子多样性远不能满足快速增长的需求。例如，现代药物研发常基于海量分子库筛选，高通量筛选平台每天可完成数千个分子测试，但一位有经验的合成人员每天能合成的分子通常不超过5个。20世纪90年代，组合化学技术曾让学界欢欣鼓舞——基于特定反应在一个容器中让不同砌块自由组合构建系列混合物，随后直接进行高通量筛选。此方法有助于提升获取分子库的时间效率，却并没有在分子连接科学层面进行创新，很难应用到复杂体系。

但“点击化学”则不然，其着眼之处正是“连接”，这就好比“用分子搭积木”，先完成其模块化的部分，再将其链接在一起。严格来讲，点击化学这一概念最初来源于诺奖得主之一沙普利斯在21世纪初发表的一篇文章。他认为，让碳原子之间形成化学键是化学合成的一大障碍，来自不同分子的碳原子往往缺乏成键的化学动力，而人工激活反应的过程会导致许多不必要的副产物。他提出一种更容易掌控的路径，即利用氮原子或氧原子作为“桥梁”，将具有完整碳骨架的小型分子拼接起来，这种方法就被称为点击化学。沙普利斯坚信，组合简单化学模块的方法可以创造出几乎无穷无尽的分子种类，从而进一步实现工业规模生产。

寻找全新的化学理想

2022年诺贝尔化学奖漫画展示

要想浅层地“知其所以然”，其中就绕不开一个问题，即究竟什么样的分子会发生反应？以不完全严谨的高度归纳法来讲，首个原则就是正负电荷分布不均匀的分子之间会发生化学反应；其次便是电子势能高的分子容易与电子势能低的分子发生化学反应。对于大部分体系来说，化学反应其实就是电子转移引起的电子重排。那么电子为什么要转移？没有为什么。电子一生的目的只有一个：不断地靠近正电荷以降低势能。而实际中的点击化学，正是在顺应此种自然原理的基础之上提出的，只要构成“卡扣”的两个分子在彼此可触及的范围内就会相互连接，无论它们的另外一端连接在什么部位。此外，“卡扣”的两端只与它们的伙伴彼此相连，不会随意与分子的其他部分相连。但值得一提的是，符合点击化学要求的反应一般需要具有以下特征：第一，具有很高的产率；第二，作为起始原料的小分子结构简单；第三，几乎不发生副反应；第四，实验操作简便，无需层析一类精制流程；第五，能够在水中进行反应。

相关概念及成功实例诞生之后，化学家们逐渐开始相信，抛却繁琐的传统合成方法，最简单的答案也能交出最满意的答卷。于是相关研究热潮迅速风靡全球，沙普利斯的第一篇点击化学论文，20年间已有近万次引用，足见此学科的影响力之大。

事实上，卡尔·巴里·沙普利斯是第二次获得诺贝尔奖。在此领域扎根深厚的他无疑是此方向的重要奠基者。但是，如今推广至各行各业的“通用”反应，却不是由他率先完成的。这就不得不提及第二位诺奖得主——摩顿·梅尔达尔。在点击化学概念被提出之后不久，他与卡尔·巴里·沙普利斯便相互独立地发现了点击化学“王冠上的明珠”——铜催化叠氮化物炔烃环加成反应。这是一种优雅而高效的化学反应，目前已被广泛使用至药物开发、绘制DNA图谱和创建更能满足需求的材料等方面。

最后的“成果转化”环节则由卡罗琳·露丝·贝尔托西完成，这位诺奖历史上的第8位女性得主将点击化学提升到了一个新的水平，也开创了一个全新的名词——“生物正交化学”。为了在细胞表面绘制重要但难以捉摸的生物分子——聚糖，她开发了在生物体内起作用的点击反应。

20世纪90年代，由于缺乏有效的工具，贝尔托西在解析一种聚糖如何将免疫细胞吸引到淋巴结时遇到困难，最终从一份有关如何让细胞产生唾液酸的报告中找到了灵感。唾液酸是构成聚糖的糖类之一。贝尔托西意识到，或许可以让细胞生成经过化学修饰的唾液酸。经过化学修饰的唾液酸能够参与构成不同的聚糖，因此可以用这种化学修饰定位聚糖。例如，可以将荧光分子连接到经过化学修饰的部分，荧光就能显示唾液酸参与构成的聚糖在细胞中所处位置。这并不是一项容易的任务，除了需要连接的分子，用作化学修饰的物质不能与细胞中任何其他物质发生反应。

突破发生在2000年前后，贝尔托西找到一种可用作化学修饰的最佳物质，即叠氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反应，成功将荧光分子与引入聚糖中的叠氮化物连接起来。并且，她发现在有铜离子存在的情况下，用作化学修饰的叠氮化物能快速连接到炔烃上。不幸的是，铜对生物机体是有毒的，这就意味着变革仍需继续。经过夜以继日地探索，贝尔托西最终完成了将炔烃以一种“近乎爆炸的方式”在非铜环境下与叠氮化物反应的过程。2004年，她发表了非铜催化的点击反应论文，将这一反应命名为“应变促进的炔烃-叠氮化物环加成”反应，并证明它可以用于追踪聚糖。

这一成果加上此后数年的研究揭示了一些聚糖似乎可以保护肿瘤免受人体免疫系统的影响，因为它们会使免疫细胞无法发挥功能。为了阻断这种保护机制，贝尔托西和同事们甚至发明了一种新型生物药物。这种药物目前正在对晚期癌症患者进行临床试验。虽然现在还不能确定这些新疗法是否有效，但有一点是明确的，点击化学和生物正交化学的巨大潜力才刚刚开始显现。