中国专利检索系统中治疗股骨头坏死的中药复方用药规律分析

王丹丹，张颖，张虹

股骨头坏死（osteonecrosisi of femoral head，ONFH）系因股骨头发生部分或完全性缺血导致的骨细胞、骨髓造血细胞及脂肪细胞坏死[1]，酒精、激素、创伤是目前公认的致病因素。该病多发于青壮年人群（男性居多），且发病率呈逐年上升的趋势，致残率较高[2-3]，晚期多要采取人工髋关节假体置换术予以治疗。由于其发病机制尚未明确，临床缺乏特效治疗药物，西医常采用促进骨和软骨生长的药物进行治疗，效果不尽如人意。中医药治疗为主的保髋疗法在早中期非创伤性股骨头坏死的治疗上取得了一定成效，可使病人获得相对无痛、功能基本正常的髋关节，从而延缓或避免人工关节置换，是我国应用最普遍的方法[4-5]。本文以“中医传承辅助平台”（V2.5）软件为载体，采用频数分析、关联规则、聚类分析等数据挖掘手段，对治疗股骨头坏死的中药专利复方的配伍规律进行分析，以期为中医药临床治疗策略提供参考，并为相关药物开发提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源国家知识产权局中国专利公布公告检索与分析系统（http：//epub.sipo.gov.cn/index.action），以“股骨头坏死””and“中药”为检索词，专利申请时间为2009―2018年。

1.2 纳入标准以股骨头坏死为治疗目的、内服的中药专利复方。

1.3 排除标准①外用的专利复方；②未明确具体中药组成的复方；③专利所含成分为非中药或非中药提取物的复方；④单味中药处方及中药提取物；⑤复方中含有《中华人民共和国药典》（2015年版）或《中药学》未收录的中药。

1.4 数据规范及录入统计抽取专利权利要求项中的中药复方药味，建立股骨头坏死中药复方专利数据库。同时根据《药典》、《中药学》等规范专利复方中药的名称，如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”“玄胡”或“元胡”规范为“延胡索”“全虫”规范为“全蝎”等。数据录入采用双人、双机独立操作方式，录入完成进行数据审核，相异率控制在5%以内。

1.5 数据分析将股骨头坏死中药复方专利数据库中数据导入“中医传承辅助平台”中，运用其中的“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，统计药物频次、组方规律、新方发现等。

2 结果

共有94首中药专利复方纳入分析，涉及中药261味，药物频数为1 471，平均每首复方包含5.64味中药。

2.1 股骨头坏死中药专利复方用药频数分析治疗股骨头坏死的中药专利复方中出现频数较高的药物集中体现了中医对股骨头坏死病症的治疗思想，其中频数大于15的中药排序见表1。

表1 股骨头坏死中药专利复方中频数大于15的中药

表1中数据显示，在治疗股骨头坏死的中药专利复方中所用中药主要有：补血活血类的当归、熟地黄、白芍，活血化瘀类的牛膝、丹参、红花，活血止痛类的骨碎补、乳香、川芎、没药、延胡索，温煦补阳类的杜仲、续断、鹿角胶、补骨脂、淫羊藿，以及行气补气类的黄芪、甘草等。上述药物归经主入肝、肾、脾经，反映了补益肝肾、补血活血、补气行血的治疗思想。

2.2 股骨头坏死中药专利复方关联规则分析关联规则用于发现数据中频繁出现的项目组，以及由这些高频项目组间相互产生的关联性。中药方剂在配伍时会形成复杂的配伍关系，运用关联规则分析可以从中挖掘出组方的配伍规律，如药对、核心药群的发现等[6]。图1展示的是当支持度个数为15，置信度≥0.6时，经关联规则分析后形成的股骨头坏死中药专利复方复杂配伍关系网络图。从图中可以看出，当归、牛膝、丹参等居于网络图的核心，是临床上治疗股骨头坏死最为常用的中药。

图1 股骨头坏死中药专利复方中药物间关联规则分析图

2.2.1 药对的关联规则分析 药对是指中医临床上常用的、相对固定的两味药物配伍应用的形式，是研究方剂配伍规律的重要基础和切入点。表2为支持度>0.15、置信度≥0.6时相关联的药对分析结果。

表2 股骨头坏死中药专利复方中药药对的关联规则分析

由表2药对分析发现，中医治疗股骨头坏死专利复方中常用的药对有当归→三七、熟地黄→当归、牛膝→当归、骨碎补→当归等。当归→三七补血活血、补而不滞；熟地黄→当归补血滋阴，动静结合；牛膝→当归通络活血，祛瘀增效；黄芪→当归益气活血，气血双补；牛膝→杜仲补肝益肾、强筋健骨。这些药对的配伍反映了股骨头坏死治疗中补血活血、祛瘀通络、补益肝肾、行气活血的基本思路。

2.2.2 强关联规则分析 关联规则分析的主要目的是发现强关联规则，通过设定较高的支持度和置信度的阈值得到的强关联规则，用于挖掘药物组方配伍的核心药群。表3为支持度>0.15，置信度≥0.8时分析得到的强关联规则。

表3 股骨头坏死中药专利复方中药的强关联规则分析

分析表3数据可知，股骨头坏死中药专利复方强关联规则的药物集中在熟地黄、当归、牛膝、乳香、没药、骨碎补等几味药上，是核心药群所在。其中熟地黄滋阴补血，当归补血活血，牛膝补肝肾强筋骨，乳香、没药活血止痛，骨碎补补肾强骨，均为骨伤科常用中药材。

2.3 股骨头坏死中药专利复方的网络聚类分析聚类分析指将对象集合分组为由类似的对象组成的多个类的分析过程，可用于中医证候在分类面貌不清楚的条件下对组方药物进行探索性的分类，从而有效地发现其中的配伍规律，如筛选出核心药物组合，以及新处方的发现[7]。

2.3.1 新方提取的核心组合 利用平台的“新方分析”功能，将相关度设置为5，惩罚度设置为2，得到治疗股骨头坏死的中药复方新方提取的由3味药物组成的核心组合，见表4。

表4 治疗股骨头坏死中药复方新方提取的核心组合

表4中治疗股骨头坏死中药复方新方提取的核心组合1、2中7项组合共用的药味有何首乌、蜈蚣、黄芪、当归、川芎、水蛭、五灵脂等，除何首乌用于解毒消痈外，其余均是活血通络、散瘀止痛、补气和血的要药，代表了新方提取的思路和方向。

2.3.2 新处方组合 根据熵层次聚类，将表4中的核心组合进一步组合可得到7个候选新处方，见表5。

表5 基于熵层次聚类的新处方

7个新处方所涉药味不局限于表1中的高频药物，如石菖蒲、川楝子、白术、泽泻等，在补血活血、散瘀通络的基础上，增加理气去湿、行气止痛的功效，体现了“气-血”兼顾、双向调节的思想。图2所示为新处方的空间网络图。

图2 空间网络图展示新方提取

3 讨论

“股骨头坏死”在传统中医医学典籍中并无专门的病名记载，按照其病因、病机特点，应属于“骨痹”“骨蚀”“骨痿”“髋骨痹”等疾病范畴。中医认为其多由肝肾不足，风寒湿邪乘虚侵入，因正虚不能御邪，外邪深入筋骨，筋脉受阻，造成气血凝滞，血供不足，肢体缺失濡养，抗压和自行修复的能力衰退而形成坏死。治疗时应以补益肝肾、活血行气为主。

本研究对94个股骨头坏死中药专利复方进行了整理分析，涉及药味共计261种，常用药物有当归、牛膝、三七、骨碎补、熟地黄、丹参、黄芪、红花等，多数为补血活血、滋补肝肾之品，以性味温、辛，归肝、肾、脾经的药物为主。其中当归的用药频率63.83%居于首位，《本草正》记载：“其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也”，现代药理研究表明当归能显著促进血红蛋白及红细胞的生成从而提高机体的造血功能，同时抑制血小板聚集、抗血栓等，多途径改善血液系统功能起到补血作用[8]。关联规则分析（支持度>0.15、置信度≥0.6）得到的常用药对有当归→三七、熟地黄→当归、牛膝→当归、骨碎补→当归、乳香→没药等，其中前4组对药都是与当归相配，三七化瘀止血，防止当归活血太过；熟地黄补血滋阴，与当归动静相制，补中寓散，行中有滋；牛膝、骨碎补均是补肝肾、强筋骨、活血散瘀的代表药物，与当归配伍标本兼顾、增强功效。乳香→没药则是活血祛瘀止痛的骨伤科常用药对。通过强关联规则分析（支持度>0.15、置信度≥0.6），发现当归、熟地黄、牛膝、骨碎补等不仅是高频药物，亦呈现出较强的关联性，是核心药群所在。基于复杂网络的聚类分析（相关度5，惩罚度2）得到14组核心药物组合，根据熵层次聚类进一步组合得到7个新处方，处方中除常用的活血化瘀药物外，增加了祛风胜湿、理气除湿、行气止痛药物的配伍应用。《黄帝内经》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，股骨头坏死既归于“骨痹”范畴，防风、石菖蒲、川楝子、白术、泽泻等药物可驱使“风”“湿”邪气外出；同时“气为血帅”，理气、行气药物能够辅佐补血、活血药物效应后血液的运转，从而气血畅通，骨质恢复濡养后坏死得以缓解、遏制。

“中医传承辅助平台”软件（V 2.5）是由中国中医科学院中药研究所研发，以智能信息处理方法和技术研究成果为支撑，遵循基于临床数据的循证传承理念而构建的个性化、自助式服务平台，已广泛用于名老中医经验传承研究、疾病用药规律研究、医师个案经验总结以及组方配伍研究等领域[9～11]。本研究主要利用该软件的“方剂分析”功能，采用频数统计、关联规则分析、熵层次聚类方法等技术挖掘了治疗股骨头坏死中药专利复方的用药规律，为股骨头坏死的临床治疗及药物研发提供了以下启示：①单味药应优先考虑当归、牛膝、三七、骨碎补、熟地黄、丹参等；②对药应优先选择当归→三七、熟地黄→当归、牛膝→当归等；③药物配伍关联度高的有当归、熟地黄、牛膝、骨碎补等；④在补肝益肾、活血化瘀核心治法的基础上，应适当配伍补气、行气以及祛风去湿的药物，如黄芪、白术、防风、茯苓等。需要说明的是，本研究的结论是基于纯数据的分析，有一定的局限性，具体治疗仍然需要临床医家根据中医辨证分型，结合自身经验判断进行组方配伍。另外，洪坤豪等人从论文角度对股骨头坏死的中药处方用药规律进行了挖掘分析[12]，与本文从专利角度分析得到的结果大致相符，也进一步验证了目前中医药针对股骨头坏死的治疗思想基本一致，为股骨头坏死治疗的优化和提升提供了较为客观、全面的参考和建议。