小柴胡汤联合美沙拉嗪治疗急性期溃疡性结肠炎的临床疗效观察

李又春，胡秀玲，程珍珍，金 曙，杨光义，邓卫平，范荣国*

（1. 湖北省十堰市丹江口市第一医院 消化内科，湖北 丹江口 442700；2. 湖北医药学院附属医院十堰市太和医院 消化内科，湖北 十堰 442000）

溃疡性结肠炎是一种可累及乙状结肠甚至整个结肠的慢性、进展性和异质性的炎症性肠道病变[1]。患者肠道屏障功能破坏严重，溃疡呈连续性弥漫性分布，镜检可见小溃疡，通常附有脓液和黏液，病程存在发作与缓解交替现象，症状多样且反复发作，病程缠绵、迁延难愈，为典型的慢性终身性疾病、疑难病[2-3]。因中医关于溃疡性结肠炎的病因病机仍存在较大争议，目前将其归属于“久痢”范畴[4]。患者肠道黏膜屏障功能下降，肠道适应性、弹性和肠道动力也呈下降趋势[5]。研究表明，黏膜免疫功能紊乱及病程中存在持续的炎症反应可能与肠道菌群失调、小肠细菌过度生长（SIBO）有关[6]。而促进转化生长因子-β1（TGF-β1）及抑炎因子白细胞介素-10（IL-10）的合成可在一定程度上降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和促炎因子白细胞介素-1β（IL-1β）水平，从而减轻炎症反应造成的黏膜损伤，促进结肠黏膜功能恢复和症状缓解[2,7-8]。小柴胡汤为大柴胡汤类似要方，出自《伤寒论》，具有理气解郁、活血化瘀、疏肝健脾、清热止痛止泻之功效[9]。基于此，为探索更有效的治疗方法以提高疗效，我院消化内科依据急性期溃疡性结肠炎病机和小柴胡汤功效，创新性应用小柴胡汤联合美沙拉嗪口服并进行对比研究，现将结果分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取86 例本院消化内科2020 年1 月至2021 年2 月期间收治的急性期 （湿热内蕴证）溃疡性结肠炎患者，入选病例均符合西医《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》和中医《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》 “湿热内蕴证”分型诊断标准[10-11]。按随机数字表法将其均分为对照组和研究组各43 例。两组基线资料相比差异均无统计学意义（P＞ 0.05），详见表 1。

表 1 两组基线资料的比较（n = 43）Tab. 1 Comparison of baseline data between the two groups（n = 43）

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准 纳入标准：符合中西医诊断标准的急性期溃疡性结肠炎诊断标准的首诊者，且患者在入组前未服用免疫抑制剂、非甾体类抗炎药。排除标准：排除伴有全身感染性疾病、恶性肿瘤、中毒性结肠扩张、哺乳期或妊娠期妇女及随访失联者。

1.2.2 治疗方法 对照组：①入院当日口服美沙拉嗪肠溶片，每次1 g，4 次/d，症状缓解后维持1W，再逐步降低剂量至每日1.5 g，分3 次口服，疗程8 W；②针对不同病情给予调节水／电解质及酸碱平衡并进行针对性营养支持。

研究组：基础治疗同对照组。加服小柴胡汤：柴胡、延胡索、黄苓、大黄各20 g；茯苓、陈皮、甘草、桃仁、党参、枳壳各15 g；当归、白术各30 g，在本院中药房煎煮并分装（300 mL/剂）。用法：每日1 剂，早晚各1 次，150 mL/次，疗程8 W。

1.2.3 观察指标 （1）中医证候积分（TCMSP）：参考《胃肠疾病中医症状评分表》中腹痛、腹泻、脓血便、肛门灼热、里急后重等5 个指标评定总积分（各项均为0 ～6 分，共30 分），得分越高则症状越重[12]；（2）溃疡性结肠炎镜下严重程度指数（UCEIS）：评分依据患者结肠镜下受累肠段最严重处血管纹理（0 ～2 分），出血、糜烂和溃疡程度（均为0 ～3分）等四个维度计算[13]；溃疡性结肠炎Seo.m 临床活动指数（Seo.m CAI）以住院前3 d 平均黏液血便的次数和入院时红细胞沉降率（ESR）、血红蛋白（Hb）和血清白蛋白（AIb）等为计分依据计算[14]；（3）炎症因子：取空腹静脉血，采用ELICA 法检测血清TGF-β1、TNF-α、IL-1β、IL-10、C 反应蛋白（CRP）水平，检测大便白细胞计数（SWBC）和粪便钙卫蛋白（FC）；（4）肠道屏障功能：细菌内毒素（LPS）、二胺氧化酶（DAO）和血清D-乳酸（ELICA 法）；（5）SIBO 检测：采用乳果糖氢呼气试验（LHBT） 检测患者SIBO 情况，检测前禁食14 h，检测时以口服乳果糖后2.5 h 内呼出H2超过12 mg/L 或基础呼气浓度在0 ～12 mg/L 者60 min 内和60 min 后出现融合者为SIBO 阳性（即LHBT 阳性率）[6]；（6）安全评估：包括神经、胃肠道不良反应、肝肾功能及其它严重不良反应。

1.2.4 疗效评价 临床控制：症状消失、或大部分消失，TCMSP 降低率＞ 90%，肠黏膜基本恢复正常；部分缓解：症状明显缓解、TCMSP 降低率在70%～90%，黏膜病变恢复2 级以上或肠黏膜病变为轻度炎症；有效：症状有所缓解、TCMSP 降低率＜70%，黏膜病变恢复至1 级；无效：黏膜病变和临床症状无改善甚至加重，TCMSP 降低率＜ 30%[4,10-11]。总有效率（%）=（临床控制+部分缓解+有效）/ 总例数× 100%。

1.2.5 统计学方法 用SPSS 26.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。计数资料用例与百分数[n（%）]表示，采用χ2检验或非参数检验。以P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CRP、TNF-α、IL-1β、IL-10 和TGF-β1 比较

与治疗前相比，两组治疗后CRP、TNF-α、IL-1β 均降低， IL-10 和TGF-β1 升高（P＜0.05）。研究组治疗后CRP、TNF-α、IL-1β 低于对照组，IL-10 和TGF-β1 高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组CRP、TNF-α、IL-1β、IL-10 和TGF-β1 比较（±s，n = 43）Tab. 2 Comparison of CRP, TNF-α, IL-1β, IL-10 and TGF-β1 between the two groups（±s，n = 43）

表2 两组CRP、TNF-α、IL-1β、IL-10 和TGF-β1 比较（±s，n = 43）Tab. 2 Comparison of CRP, TNF-α, IL-1β, IL-10 and TGF-β1 between the two groups（±s，n = 43）

d ± sdt配对P CRP/（μmoL/mL）对照组74.61 ± 11.0255.63 ± 2.1918.98 ± 11.57 10.7620.000研究组75.19 ± 10.9745.35 ± 3.1129.84 ± 11.79 16.5930.000 t-0.24417.714-4.311 P 0.808 0.000 0.000 IL-1β/（pg/mL）对照组 5.19 ± 0.80 4.39 ± 0.72 0.80 ± 1.05 5.0040.000研究组 5.17 ± 0.60 3.56 ± 0.75 1.61 ± 0.73 14.4950.000 t 0.1135.191-4.143 P 0.9100.000 0.000 TNF-α/（ng/mL）对照组37.10 ± 2.5814.55 ± 1.6422.55 ± 3.43 43.1290.000研究组37.09 ± 2.7911.92 ± 1.8925.17 ± 2.97 55.5450.000 t 0.0146.902-3.786 P 0.9890.000 0.000 IL-10/（pg/mL）对照组 2.81 ± 0.62 5.91 ± 1.07 -3.10 ± 1.32-15.3820.000研究组 2.81 ± 0.79 6.59 ± 1.06 -3.78 ± 1.36-18.2780.000 t 0.002-2.9412.339 P 0.999 0.0040.022 TGF-β1/（μg/L）对照组30.82 ± 2.4138.98 ± 2.05 -8.15 ± 3.06-17.4920.000研究组30.73 ± 2.1248.53 ± 2.30-17.80 ± 3.02-38.7120.000生化指标组别治疗前治疗后t 0.188-20.33714.735 P 0.851 0.000 0.000

2.2 SWBC 及肠道屏障功能比较

与治疗前相比，治疗后两组SWBC、FC、LPS、DAO 和D-乳酸均有不同程度降低（P＜0.05）；研究组SWBC、FC、LPS、DAO 和D-乳酸低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组SWBC 及肠道屏障功能比较（±s，n = 43）Tab. 3 Comparison of SWBC and intestinal barrier function between the two groups（±s，n = 43）

表3 两组SWBC 及肠道屏障功能比较（±s，n = 43）Tab. 3 Comparison of SWBC and intestinal barrier function between the two groups（±s，n = 43）

指标组别治疗前治疗后d ± sdt配对P对照组12.61 ± 1.446.09 ± 1.126.53 ± 1.8623.0070.000研究组12.64 ± 1.823.67 ± 0.988.97 ± 1.9929.5340.000 t-0.07410.638-5.874 P 0.921 0.000 0.000 LPS/（U/L）对照组13.19 ± 2.0211.00 ± 1.742.19 ± 2.395.9940.000研究组13.26 ± 2.10 9.08 ± 1.964.18 ± 2.929.3740.000 t-0.1564.805-3.457 P 0.8760.000 0.001 DAO/（U/L）对照组5.80 ± 1.234.92 ± 1.520.88 ± 1.942.9750.005研究组5.83 ± 1.303.83 ± 1.312.00 ± 1.867.0190.000 t-0.0933.564-2.727 P 0.9260.001 0.008 D-乳酸/（mmol/L）对照组7.28 ± 1.726.10 ± 1.511.18 ± 2.463.1550.003研究组7.21 ± 1.775.09 ± 1.352.13 ± 2.405.8200.000 t 0.1803.267-1.798 P 0.8570.002 0.076 FC/（μg/g）对照组691.52 ± 74.06121.53 ± 25.85549.99 ± 76.9146.8910.000研究组690.85 ± 93.09 87.11 ± 16.48603.74 ± 90.7643.6180.000 SWBC/（个/高倍镜视野）t 0.03711.640-2.963 P 0.971 0.000 0.004

2.3 TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 及SIBO 比较

与治疗前相比，治疗后两组TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 均降低（P＜0.05）；对照组LHBT 治疗后虽较治疗前降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组TCMSP、LHBT、UCEIS 和Seo.m CAI 均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 比较（±s，n = 43）Tab. 4 Comparison of two groups of TCMSP, UCEIS and Seo.m CAI（±s，n = 43）

表4 两组TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 比较（±s，n = 43）Tab. 4 Comparison of two groups of TCMSP, UCEIS and Seo.m CAI（±s，n = 43）

d ± sdt配对P TCMSP /分对照组17.19 ± 2.44 8.26 ± 2.15 8.93 ± 3.3317.6030.000研究组17.02 ± 2.36 6.51 ± 2.2110.51 ± 3.3020.9020.000 t 0.3153.711-2.214 P 0.7540.000 0.030 UCEIS /分对照组6.07 ± 1.70 2.84 ± 1.3839.92 ± 17.9714.5680.000研究组6.05 ± 2.21 1.84 ± 1.1148.54 ± 19.4216.3940.000 t 0.0553.703-2.138 P 0.9570.000 0.035 Seo.m CAI /分对照组141.65 ± 15.34101.73 ± 9.5139.92 ± 17.9714.5680.000研究组140.20 ± 16.53 91.65 ± 9.2848.54 ± 19.4216.3940.000 t 0.4224.973-2.138 P 0.6740.000 0.035 LHBT/[ n（%）]对照组21（48.83） 16（37.20） 1.1860.276研究组20（46.51） 7（16.30） 9.1240.003指标组别治疗前治疗后χ20.0474.807 P 0.8290.028

2.4 两组疗效及安全性评价

研究组的治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。两组均有轻度恶心、腹胀、食欲减退和头晕等不良反应发生，但均可自行缓解后继续治疗，未出现明显肝肾功能损害及其它严重不良反应，且不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组疗效评价结果及不良反应发生率比较[（n（%），n = 43]Tab. 5 Comparison of the results of the efficacy evaluation and the incidence of adverse reactions between the two groups [（n（%），n = 43]

3 讨论

急性期溃疡性结肠炎多呈湿热之象，患者湿热毒邪壅滞于肠、湿热内蕴化火入营血而病起，故治则宜取“寒热并治，阴阳并调”之法[4,15]。除使用一线药物美沙拉嗪外，基于中医病因病机，尝试中医中药以解决西药治疗的不足并发挥中医辨证施治的独特优势、提高临床疗效是目前值得探索的课题。

在本研究中，研究组治疗后TNF-α、IL-1β、LHBT 阳性率、SWBC、CRP、FC、LPS、DAO 和血清D- 乳酸等均降低，而IL-10 和TGF-β1 升高，且研究组临床症状较对照组改善更显著，患者TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 均低于对照组，总有效率也较对照组明显提高且无严重不良反应。研究表明，SIBO 是造成肠绒毛损伤、通透性破坏及肠黏膜炎症的主要病因，LHBT 阳性率则客观反映溃疡性结肠炎SIBO 程度[6,16]。在炎症反应中，高水平IL-10和TGF-β1 可抑制促炎性因子的产生并对肠上皮细胞的稳态性具有促进作用[9,17]。从观察结果来看，小柴胡汤对肠道菌群具有明显的调节作用，且这一作用明显优于单用美沙拉嗪，治疗后出现明显的抑制SIBO现象，对IL-10 和TGF-β1 也具有促进合成的作用，患者肠道屏障功能恢复明显。分析认为，美沙拉嗪在治疗溃疡性结肠炎时，主要通过发挥抗炎作用而诱导或维持症状缓解[18]。而小柴胡汤可通下阳明、和解少阳，治少阳病未解，邪入阳明经化热之证，症见寒热往来、邪热下痢[10,19]。小柴胡汤除发挥与美沙拉嗪类似的抑炎、抗炎作用外，方中柴胡可疏肝利胆、调畅气机；枳实具行气消痞、疏肝理气；黄苓解毒凉血清热燥湿；半夏可降逆止呕、燥湿化痰、消痞散结；大黄可泻火解毒、泻下攻积；白芍敛阴收汗、养血柔肝、兼具缓中止痛之效；陈皮、茯苓、白术可健脾；甘草缓急止痛[10,20]。诸药合用，充分发挥了疏肝健脾、清热止泻、活血化瘀、兼具止痛理气解郁之功效，患者湿热得去而泻痢自止。

4 结论

小柴胡汤的创新性临床应用，使急性期溃疡性结肠炎治疗更具针对性，在西医治疗的基础上，充分发挥了中医辨证施治的优势，在改善临床症状、提高疗效方面较单一使用美沙拉嗪更优。推测通过调节IL-10 和TGF-β1 并抑制SIBO 进而降低炎症反应程度、达到调整肠道菌群、加快肠黏膜修复进程、改善肠道屏障功能以缓解临床症状可能是加服小柴胡汤疗效更佳的关键机制。