MIF调节糖尿病心肌缺血再灌注过程中能量代谢的研究进展

邢长双，付敏，杨龙，马海平

(新疆医科大学第一附属医院麻醉科，乌鲁木齐 830011)

糖尿病是一种临床常见的非传染性慢性终身性疾病。2019年糖尿病流行病学调查显示，全球糖尿病患者约4.63亿，预计未来25年间糖尿病患者将超过7亿[1]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心肌缺血的发生率显著升高，为非糖尿病患者的1.45～2.99倍[2]。且糖尿病患者接受外科手术治疗期间发生与心脏有关并发症的风险也较高，约为非糖尿病患者的5倍[3]。心脏在正常工作过程中需要消耗大量氧气与能量，因此能量代谢在心肌缺血再灌注发生中具有关键作用。巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一类人体内普遍存在的多功能调节蛋白，其作为炎症反应的介质，在机体免疫系统中发挥重要作用。MIF参与糖尿病患者的发病过程，同时促进患者的心肌能量代谢[4]。因此，深入研究MIF调节糖尿病心肌缺血再灌注过程中能量代谢的机制，对早期明确糖尿病患者心肌缺血再灌注的进展以及有效防治心肌损伤均具有重要意义。现就MIF调节糖尿病心肌缺血再灌注过程中能量代谢的研究进展予以综述。

1 MIF的来源、结构及生物学功能

1.1MIF的来源与结构 MIF主要来源于被活化的T淋巴细胞[5]。其广泛存在于人体皮肤、黏膜及腺体等组织细胞中。心肌细胞中含大量MIF蛋白，MIF基因位于人第22号染色体长臂保守区(22q11.23)，包括2个内含子与3个外显子[6]。MIF在人体中以一种三聚体(同源)形式存在，其尾端为圆筒状，呈中空开放状；每个单体均包含2个α螺旋环抱四链β片层，呈反向平行状态；氢键的存在使MIF单体内的α螺旋、β片层与C端间具有稳固性[7]。研究发现，人体内MIF的分泌受下丘脑-垂体系统调节，同时也受糖皮质激素、肾上腺素影响[8]。MIF的形成方式与其他细胞存在差异，一般情况下人体内的MIF以前体形式存在，但当人体受到心肌缺血、缺氧等应激源刺激时，MIF则以时间与损伤程度依赖方式被直接释放，从而发挥生物学效应[9]。

1.2MIF的生物学功能 MIF主要包括自分泌与旁分泌两种分泌形式，通过不同分泌形式发挥不同属性。MIF可通过细胞膜表面CD74/CD44复合物与CXC趋化因子受体2、CXC趋化因子受体4及CXC趋化因子受体7融合，同时激活下游的信号通路，引发生物学反应[10]。Trivedi-Parmar等[11]研究表明，MIF具有促炎活性，可促使巨噬细胞发生炎症级联反应，且在反应过程中生成γ干扰素、肿瘤坏死因子-α等。目前研究认为，MIF既属于细胞因子，又属于生长因子，因此MIF可开放钙通道、刺激酶活性[12]。一般情况下，MIF的生物学功能体现在机体早期应激阶段，因此可用于抵抗各种应激损伤；在抵抗应激损伤过程中，MIF不仅通过负反馈调节糖皮质激素的分泌平衡，还直接调节胰岛素的释放以及供给物质能量的代谢过程[13]。由此可见，MIF在人体内分布广泛且生物学功能多样，当人体处于不同状态时，MIF分布状态与生物学功能特征也会发生变化，因此仍需进一步探究MIF的生物学功能。

2 糖尿病心肌缺血再灌注过程与MIF分泌的关系

2.1胰岛素与MIF分泌的相互作用 糖尿病患者体内胰岛素水平较低，且存在胰岛素抵抗，患者机体内胰岛素功能改变可导致心肌细胞对葡萄糖的利用降低，影响心肌细胞功能，使体内葡萄糖转变为脂肪酸，发挥促代谢作用，而脂肪酸大量存在也可能导致糖尿病患者心脏出现脂质集聚，脂肪酸消耗过多、耗氧量增加均会影响患者心肌细胞的正常功能与代谢调节[14]。此外，人体内胰岛β细胞在产出胰岛素的同时还可分泌MIF[15]。研究发现，MIF可通过促使胰岛β细胞分泌胰岛素，促进肌肉组织和心肌细胞中的葡萄糖摄取与分解代谢，加快心肌细胞对葡萄糖的吸收，并提高葡萄糖利用率[16]。MIF还可通过影响胰岛素基因的表达，保证胰岛素活性，同时降低胰岛素信号转导作用[17]。Vujicic等[18]研究发现，MIF基因可保持胰岛素的敏感性，缺乏MIF基因的小鼠体内糖耐量降低，而重组MIF可促进胰岛素六聚体形成。Liang等[19]研究显示，随着糖尿病小鼠体内MIF水平的升高，葡萄糖转运蛋白-4水平不断降低，而重组MIF可上调普通小鼠心肌细胞葡萄糖转运蛋白-4的表达以及葡萄糖的摄入，同时导致肌细胞增强因子2、Zac1水平上调；而在糖尿病小鼠心肌细胞中该效果则不明显。还有研究发现，MIF对胰岛素分泌具有正性调节作用，在糖尿病的心肌能量代谢中发挥核心作用[20-21]。

2.2心肌缺血再灌注过程动态影响MIF分泌 心肌缺血再灌注时患者体内的MIF分泌呈动态变化。吴跃斌等[22]通过心肌细胞缺氧复氧实验发现，MIF的表达主要呈“先升后降”的特征。而MIF的分泌模式也具有一定特殊性[23]。当MIF处于静止状态时，心肌细胞中大量储存MIF；而心肌缺血再灌注后，部分严重受损心肌细胞会分泌MIF[24]。心肌缺血再灌注可导致机体内MIF水平骤然上升，而缺血区的MIF水平则降低，心肌缺血中、晚期MIF水平恢复，其恢复情况与巨噬细胞浸润密切相关[25]。临床对急性心肌梗死患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗时，其体内MIF水平呈双峰型变动趋势，心肌梗死发生后24 h，MIF水平会出现首个峰值，在患病后7～14 d会出现第2次峰值；糖尿病心肌心肌缺血再灌注的不同阶段，MIF水平会出现两个峰值，其中第1个高峰与其非经典分泌相关，而MIF水平升高则可能与循环系统中被活化的巨噬细胞向缺血区浸润有关[26]。

3 MIF对糖尿病心肌缺血再灌注过程中物质代谢的影响

3.1促进糖尿病心肌缺血再灌注时葡萄糖的吸收、利用 当心肌处于缺血、缺氧状态时，人体内缺氧诱导因子-1α刺激MIF使其逐渐活化；同时，在MIF与CD74/CD44结合过程中，人体内AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)磷酸化程度也逐渐增加，起到改变心肌细胞能量状态、加快能量代谢的作用[27]。胰岛素在心肌细胞中可通过非依赖性途径促进心肌细胞对葡萄糖的摄取，并诱导葡萄糖转运蛋白-4将葡萄糖转运至质膜，进而调节转录因子磷酸化、上调葡萄糖转运蛋白-4基因表达，实现对葡萄糖的摄取[28]。此外，MIF还可激活AMPK，而AMPK可通过诱导糖酵解限速酶果糖-2-激酶的表达促进其磷酸化，生成果糖-2,6-二磷酸，从而促进糖酵解[29]。当发生急性心肌缺血事件或心肌处于缺氧状态时，受心肌型磷酸化影响以及诱导型磷酸果糖-2-激酶的作用，糖酵解的效率显著提高，因此MIF可促进缺血心肌葡萄糖的吸收和利用[30]。

3.2调节糖尿病心肌缺血再灌注时脂肪酸的代谢能力 MIF激活AMPK可抑制乙酰辅酶A羧化酶β磷酸化，同时减缓脂肪酸的合成，促进脂肪酸氧化[31]。而MIF也可通过激活AMPK磷酸化甘油磷酸酰基转移酶，从而抑制体内三酰甘油的合成，影响脂肪的降解；MIF还可调节脂肪酸的氧化速率，防止缺血心肌脂肪酸的过度积累，抑制脂肪的逆向合成。任昊等[32]应用化学缺氧模拟剂氯化钴处理鸡胚心肌细胞，并根据实验过程设计心肌缺氧模型，结果发现，氯化钴正常操作24 h后，MIF、磷酸化AMPK等的表达水平均显著升高；与正常鸡胚心肌细胞相比，应用化学缺氧模拟剂氯化钴处理的鸡胚心肌细胞各指标水平升高均受到干扰，而应用MIF抑制剂阻断MIF产生后，MIF及磷酸化AMPK水平均显著降低；同时，与正常鸡胚心肌细胞相比，应用化学缺氧模拟剂氯化钴处理的心肌MIF、磷酸化AMPK、磷酸化乙酰辅酶A羧化酶和肉毒碱棕榈酰基转移酶1A水平均显著升高；而与应用氯化钴处理的心肌相比，MIF抑制剂阻断MIF的心肌细胞中各目的蛋白质的表达均显著降低；缺氧条件下，心肌自分泌MIF增多，通过激活AMPK促进脂肪酸进入细胞质和线粒体，加强氧化供能，为缺氧提供代偿性保护。因此，MIF可调节缺血心肌的脂肪酸代谢能力。以上研究表明，在糖尿病患者心肌缺血缺氧的不同阶段，MIF可通过AMPK途径调节糖酵解并影响脂肪酸氧化，从而达到优化心肌能量供应、保护心肌的目的。

4 在糖尿病心肌缺血再灌注不同阶段MIF表达的变化与作用

4.1MIF高表达对糖尿病心肌缺血再灌注早期心脏的保护作用 从性质上讲，MIF属于机体内的一种炎症因子[33]。MIF通过不同的分泌源和分泌方式参与心肌缺血再灌注的全过程[34]。近年来，关于MIF对心肌缺血再灌注影响的研究主要集中于抗氧自由基、抗心肌细胞凋亡、保护自噬和增强能量代谢等方面。其中，炎症因子损伤和能量代谢方面的相关报道较多[35]。研究发现，MIF与体内炎症反应密切相关，且MIF与糖尿病心肌缺血再灌注不同阶段能量代谢显著相关[36]。在糖尿病心肌缺血再灌注的早期阶段，患者体内MIF水平变化主要影响心肌损伤过程，同时，MIF对心脏也具有一定的保护作用。有学者认为，心肌缺血再灌注早期，MIF高表达可促进其下游AMPK介导能量代谢[37]。Ruze等[38]研究发现，MIF可激活心肌缺血再灌注，同时也可激活AMPK，从而促进心肌细胞对葡萄糖的正常摄取。以上研究表明，心肌缺血再灌注早期循环MIF水平升高，缺血区心肌细胞MIF水平降低，当心肌处于急性缺血状态时，局部心源性MIF可影响能量代谢和心肌修复过程，对心肌起到一定的保护作用。

4.2MIF高表达加重糖尿病心肌缺血再灌注中、晚期损伤 在心肌缺血再灌注中、晚期，MIF高表达仍可促进心肌细胞的能量代谢，但会导致心肌缺血再灌注损伤加重。吴跃斌等[22]研究显示，注射MIF抑制剂可促进长期心肌缺血再灌注处理的小鼠心肌酶(包括心肌乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶及肌酸激酶等)释放，导致其心功能损害加重；而注射AMPK激动剂后，小鼠的心肌酶释放减少，同时其心功能损害显著改善。有学者通过研究H9c2心肌细胞发现，缺氧诱导因子-1α/MIF/AMPK通路可能是糖尿病心肌细胞心肌缺血再灌注保护作用的机制，而糖尿病心肌细胞心肌缺血再灌注的心肌保护作用通过能量代谢调节实现。但随着MIF表达水平的降低，能量代谢调节发挥的心肌保护作用也随之减弱，表现出更显著的心肌损害效应[19]。

总之，MIF对心肌缺血再灌注的整个阶段均有重要影响。一方面，MIF高表达可介导炎症反应的发生，导致患者心肌损伤加重；另一方面，MIF又可通过对局部心肌的作用改变其能量代谢过程，从而对心肌起到一定保护作用。MIF在心肌缺血再灌注整个阶段的变化，不仅受心肌缺血再灌注时MIF来源的影响，也受心肌缺血再灌注不同发展阶段的影响，不同阶段MIF的表达也会出现一定差异。因此，平衡管理糖尿病心肌缺血再灌注患者MIF的表达，对于改善心肌缺血再灌注损伤具有积极意义。

5 小 结

MIF可影响糖尿病患者胰岛素分泌，降低胰岛素抵抗，调控糖尿病心肌能量供给。同时，MIF还可促进心肌缺血患者的葡萄糖转运及利用，调节缺血再灌注心肌的脂肪酸代谢能力，进而调控糖尿病心肌能量代谢效率。MIF在心肌缺血再灌注的整个阶段均发挥重要作用，在心肌缺血再灌注的早期阶段可增加心肌能量供应，发挥心肌保护作用；在心肌缺血再灌注的中晚期阶段可加重心肌损伤，但仍可通过改变能量代谢过程对心肌起到一定的保护作用。未来仍需进一步深入研究MIF调节糖尿病心肌缺血再灌注过程中能量代谢的机制，优化糖尿病心肌缺血再灌注患者MIF表达水平的管理，改善患者的预后。