小剂量利妥昔单抗联合银屑病1 号方治疗系统性红斑狼疮疗效观察∗

倪 斐，许 萍，潘 杰

1 溧阳市人民医院,江苏 溧阳 213300；2 江苏省人民医院溧阳分院

系统性红斑狼疮是一种累及机体内多个系统的慢性自身免疫性疾病，发病原因还未明确，发病机制极为复杂，患者机体会发生多样的免疫学改变［1-3］。西医主要采取细胞毒药物及糖皮质激素治疗［4］。中医药对系统性红斑狼疮疗效确切、副作用小，已被广泛应用。中药银屑病一号方为溧阳市人民医院自制药，具有补血活血、清热凉血和疏风解毒等作用，凉血、活血和补血同用，能促使血分之湿热充分透散于肌表［5］。研究表明，银屑病1号方治疗银屑病疗效满意［6］。近年来，笔者在利妥昔单抗治疗的基础上，联用银屑病1 号方治疗40 例系统性红斑狼疮患者，疗效满意，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2018年12月至2020年1月在溧阳市人民医院就诊的81 例系统性红斑狼疮患者，用抽签法随机分为两组。观察组40 例，其中男3 例，女37 例；年龄21～59 岁，平均（35.27±3.49）岁；病程1～11 年，平均（6.17±1.29）年。对照组41 例，其中男3 例，女38 例；年龄21～59岁，平均（35.28±3.25）岁；病程1～11 年，平均（6.09±1.14）年。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合系统性红斑狼疮诊断标准［7］者；2）符合知情同意原则，且签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）不能配合治疗者；2）肝、肾等重要的脏器发生功能障碍者；3）有利妥昔单抗和银屑病1号方禁忌症者。

1.4 治疗方法两组均常规给予苯海拉明（华源众生药业有限公司，国药准字S20190021），每次20 mg，每日1 次，口服；甲泼尼龙（Pfizer Manufacturing Belgium NV，批号：H20170197），每次40 mg，每日1次，口服。对照组静脉滴注利妥昔单抗（上海复宏汉霖生物技术股份有限公司，国药准字S20190021），每次100 mg，每周1 次，共服药4次。观察组同时服用银屑病1 号方，药物组成：白花蛇舌草30 g，土茯苓30 g，大青叶15 g，板蓝根15 g，生地15 g，半边莲15 g，白鲜皮15 g，地肤子15 g，川芎10 g，蜂房10 g，泽泻10 g，牡丹皮10 g，车前草10 g，甘草6 g，大黄3 g。每天1剂，水煎分服，服用1个月。

1.5 观察指标

1.5.1 实验室指标用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素17（interleukin-17，IL-17）、免疫球蛋白G（immunoglobulin，IgG）、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、S100 钙结合蛋白P（S100 calcium binding protein，S100P）、泌乳 素（prolactin，PRL）、血清补体C3、环氧二十碳三烯酸（epoxyecosatrienoic acids，EET）水平，试剂盒均购自国药集团化学试剂公司。

1.5.2 疗效标准[7]显效：症状明显减轻；有效：症状有所减轻；无效：症状无减轻。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0进行数据统计分析，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组显效9 例，有效23 例，无效8 例，总有效率80.00%（32/40）；对照组显效6例，有效18例，无效17例，有效率58.54%（24/41）。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 血清TNF-α、IL-17 水平治疗后，两组血清TNF-α、IL-17 水平明显降低（P＜0.05），且观察组降低更为明显（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清TNF-α、IL-17水平对比（±s）pg/mL

表1 两组血清TNF-α、IL-17水平对比（±s）pg/mL

注：*表示与对照组比较，P＜0.05；#表示与治疗前比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数40 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α 18.24±1.36 8.09±1.13*#18.17±1.49 10.36±1.24#IL-17 25.13±2.38 10.13±1.04*#24.93±2.25 13.44±1.17#

2.3 血清IgG、ANA、C3水平治疗后两组血清IgG、ANA 水平明显降低（P＜0.05），血清C3 水平升高（P＜0.05），且观察组升高更为明显（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清IgG、ANA、C3水平比较（±s）

表2 两组血清IgG、ANA、C3水平比较（±s）

注：*表示与对照组比较，P＜0.05；#表示与治疗前比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数40 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后IgG（g/L）19.27±1.36 12.59±1.04*#19.13±1.24 15.34±1.17#ANA（+）97.18±6.25 43.79±3.16*#96.34±5.71 64.15±4.29#C3（mg/L）0.44±0.17 0.87±0.22*#0.43±0.19 0.65±0.14#

2.4 血清PRL、EET、S100p 水平治疗后两组血清PRL、S100p水平明显降低（P＜0.05），血清EET水平明显升高（P＜0.05），且观察组更为明显（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清PRL、EET、S100p水平比较（±s）

表3 两组血清PRL、EET、S100p水平比较（±s）

注：*表示与对照组比较，P＜0.05；#表示与治疗前比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数40 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后PRL（µg/L）68.15±12.36 20.44±1.39*#67.34±11.29 31.42±5.78#EET（ng/mL）27.18±3.65 39.84±4.25*#26.35±2.24 32.24±3.71#S100p（µg/L）0.74±0.20 0.31±0.04*#0.75±0.19 0.42±0.08#

2.5 不良反应治疗期间，两组都均无严重不良反应发生。观察组和对照组分别有5 例和4 例患者发生轻度的胃部不适，未影响后续的治疗。治疗后，观察组和对照组分别有3例和4例患者的甘油三酯水平轻微升高，未发现其他异常指标。

3 讨论

多项研究［8-10］发现，系统性红斑狼疮的发生与机体激素水平异常、免疫细胞的异常激活和遗传等因素紧密相关。在多种因素的共同影响下，系统性红斑狼疮的发病几乎可以累及到人体的各个器官及系统，并且大部分脏器组织受损的病理基础都是血管炎，细胞外基质的异常沉积以及代谢紊乱、血管炎性损伤、炎症细胞的不断浸润是其中重要的发病环节［11-12］。利妥昔单抗主要通过耗竭患者机体内的B 细胞，抑制自身抗体的生成，来达到治疗系统性红斑狼疮的目的［13-14］。

银屑病1 号方中白茅根、生地黄、牡丹皮、赤芍、大青叶、紫草活血散瘀，清热凉血，消斑，养阴生津；黄芩和土茯苓等泻火解毒，清热燥湿，凉血止血；蝉蜕透疹止痒，疏散风热；甘草清热解毒［15-16］。诸药合用，共奏清热凉血、疏风解毒、补血活血等功效。现代药理学研究发现，紫草根包含紫草醌、乙酰紫草醌、紫草烷等成分，能明显降低细胞有丝分裂指数。黄芩、土茯苓、生地黄、牡丹皮、白茅根以及大青叶等有较好的抗菌抗炎效果［17］。

ANA 是该病的一个重要标志检查物，在系统性红斑狼疮患者中，ANA 的阳性率高于95%，但其对该病具有较低的特异性［18-20］。系统性红斑狼疮患者血清免疫球蛋白水平会明显升高，补体大量参与自身的免疫反应，持续降低的补体水平表明患者出现较强的自身免疫，病情加重。Th17 细胞通过分泌TNF-α 和IL-17 等参与机体的免疫调节。本研究结果表明，观察组血清TNF-α、IL-17、IgG、ANA水平明显降低，血清C3水平明显升高。

PRL 属于一种具有调节免疫等独立效果的多肽类免疫调节激素，对机体的细胞免疫及体液应答都有重要作用［20］。EET 具有免疫调节、抗炎、对抗自身免疫性疾病以及系统性炎症反应等作用。S100p 在中枢神经的修复和再生中作用重大，其血清含量的升高可以预测中枢神经系统的早期损害。观察组血清S100p、PRL 水平明显降低，血清EET水平明显升高，表明联用银屑病1号方能改善血清疾病相关因子水平，改善机体免疫功能。

综上所述，小剂量利妥昔单抗联合银屑病1号方治疗系统性红斑狼疮疗效显著，可改善免疫功能指标和疾病相关的血清因子水平，这可能是该药治疗系统性红斑狼疮的作用机制之一。