丹芪心脉散对气虚血瘀型冠心病慢性心衰患者心室重构的干预效果及机制探讨∗

许禄华，黄小靖，宋银枝，曾志聪，包秀珍，陈珊珊

广州中医药大学附属宝安中医院/深圳市宝安中医院（集团），广东 深圳 518133

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是冠状动脉粥样硬化性心脏病为主的各种心脏疾病的严重或终末阶段［1］，其患病率及死亡率一直居高不下［2］，预后较差［3］。心室重构是慢性心力衰竭发生发展的基础，拮抗心室重构是目前治疗慢性心力衰竭的主要原则。祖国医学认为慢性心力衰竭属于本虚标实之证，以气虚、阳虚为本，以水饮、血瘀为标，其中，气虚血瘀为临床中冠心病合并慢性心力衰竭患者的核心证候［4］。丹芪心脉散是深圳市宝安中医院院内制剂，由黄芪、西洋参、丹参、三七组成，共奏益气利水、活血通脉之功。本研究主要探究丹芪心脉散对气虚血瘀型冠心病慢性心力衰竭患者心室重构的干预效应及可能的作用机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2016年2月至2018年12月在深圳市宝安中医院（集团）心血管病科门诊或住院部就诊的冠心病慢性心力衰竭患者120例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组60 例。观察组中男40 例，女20 例；平均年龄（60.23±12.21）岁；平均病程（79.92±53.51）年；合并症：高血压39 例，高血脂44 例，糖尿病9 例，脑血管疾病11例；心功能分级Ⅱ级30例，Ⅲ组21例，Ⅳ级9例。 观察组中男39 例，女21 例；平均年龄（62.82±11.80）岁；平均病程（77.35±59.97）年；合并症：高血压34 例，高血脂35 例，糖尿病10 例，脑血管疾病8 例；心功能分级Ⅱ级32 例，Ⅲ组18例，Ⅳ级10例。两组患者临床资料比较，差异无统计意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合冠状动脉粥样硬化性心脏病心力衰竭诊断标准［5-6］，且辨证属气虚血瘀型［7］者；2）心功能NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级，且出现心力衰竭症状3个月以上者；3）年龄40～80岁者；4）本研究经深圳市宝安中医院（集团）伦理审核委员会批准，且签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）患瓣膜性心脏病、心肌病、肺心病、病毒性心肌炎、先心病者；2）急性心衰或慢性心衰急性加重者；3）合并有严重的脏器功能不全者；4）严重恶性心律失常者；5）患者恶性肿瘤、自身免疫疾病、血液疾病者；6）近两周使用抗生素或抗炎药物者；7）妊娠期或哺乳期女。

1.4 治疗方法两组均参照《冠心病合理用药指南》［8］和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［6］给予冠心病和心力衰竭常规西药治疗。两组疗程均为3个月，出院后每2～4周门诊复诊1次。

1.4.1 对照组给予对症治疗：阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021，规格：100 mg/片）口服，每次100 mg，每日1 次；阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格：20 mg/片）口服，每次20 mg，每日1 次；琥珀酸美托洛尔缓释片（根据心率调整至患者最大耐受剂量）（阿斯利康制药有限公司，国药准字H20140777，规格：45 mg/片）口服，每次23.75～190 mg次，每日1次；培哚普利片叔丁胺片［施维雅（天津）制药有限公司生产，国药准字H20034053，规格：4 mg/片］口服，每次4 mg，每日1次；硝酸甘油片（胸痛发作时使用）（山东信谊制药有限公司，国药准字H37021445，规格：0.5 mg/片）舌下含服，每次0.5 mg；呋塞米片（视病情调整用量）（上海朝辉药业有限公司生产，国药准字H31021074，规格：10 mg/片）口服，每次0～20 mg，每日1～3次；螺内酯片（视病情调整用量）（杭州民生药业有限公司，国药准字H33020070，规格：10 mg/片）口服，每次10～20 mg，每日1～3次；地高辛片（视病情调整用量）（赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字H33021738，规格：0.25 mg/片）口服，每次0～0.25 mg，每日1次。

1.4.2观察组 在对照组治疗基础上服用丹芪心脉散（广州中医药大学附属宝安医院院内制剂，规格：15 g/袋）冲服，每次1袋，每日3次。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效根据NYHA 心功能分级方法和《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］制定疗效评定标准。显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2 级以上，症状、体征明显改善者。有效：心功能进步1 级，未达到Ⅰ级或不及Ⅱ级，症状、体征有所改善。无效：心功能无明显变改善，病情加重甚至死亡。

1.5.2 证候疗效指数、Lee 氏心衰积分和明尼苏达心力衰竭生活质量评分治疗前后分别统计证候疗效指数、Lee 氏心衰积分和明尼苏达心力衰竭生活质量评分量表得分，分数越低代表治疗效果越好。

1.5.3 6 min 步行试验（six minutes walking test，6MWT）严格参照2002年美国胸科学会6MWT指南的操作流程规范，对两组患者记录6MWT 数值，取两者平均值。

1.5.4 心脏超声评估采用德国西门子公司彩色多普勒超声诊断仪进行常规心脏超声检查，以美国超声学会推荐的标准平面测量左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）和左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。各项指标均连续测量3个周期，取平均值。

1.5.5 实验室检查采集患者清晨空腹肘静脉血5 mL，4℃，离心半径10 cm，3000 r/min 离心10 min，分离血浆，采用酶联免疫吸附法检测氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血浆基质金属蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）、基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）和MMP-1/TIMP-1。操作方法严格按照试剂盒说明书进行。

1.5.6 不良反应发生率记录并比较两组患者治疗期间不良反应的发生率。

1.6 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组显效31例，有效25例，无效4 例，总有效率93.3%（56/60）；对照组显效25例，有效21例，无效14例，总有效率76.7%（46/60）。两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 中医证候指数、心力衰竭积分及生活质量评分治疗后，两组患者的中医证候指数、心衰积分和生活质量评分均有所下降（P＜0.05）；观察组治疗后上述指标得分均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医证候指数、心力衰竭积分和生活质量评分比较（±s） 分

表1 两组治疗前后中医证候指数、心力衰竭积分和生活质量评分比较（±s） 分

注：*表示观察组组内比较；△表示对照组组内比较；#表示治疗后组间比较

组别观察组对照组t/P*t/P△t/P#例数60 60时间治疗前治疗后治疗前治疗后中医证候指数24.55±6.99 17.53±3.71 25.50±8.39 20.06±6.73 13.595/0.000 15.399/0.000-2.550/0.012心力衰竭积分6.06±2.03 2.53±1.37 5.95±2.56 4.03±2.09 12.283/0.000 4.791/0.000-4.647/0.000生活质量评分45.40±4.17 18.80±4.91 45.26±4.89 27.40±6.07 30.211/0.000 18.777/0.000-8.523/0.000

2.3 心功能指标治疗后，两组患者的心功能均有较明显的改善，表现为6 MWD、EF 水平增加和NTproBNP水平降低（P＜0.05）；观察组治疗后上述指标改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后心功能指标比较（±s）

注：*表示观察组组内比较；△表示对照组组内比较；#表示治疗后组间比较

组别观察组对照组t/P*t/P△t/P#例数60 60时间治疗前治疗后治疗前治疗后6MWD（m）252.01±64.34 399.51±66.04 253.48±63.14 350.41±68.88-19.003/0.000-16.164/0.000 3.985/0.000 NT-proBNP（pg/mL）1258.85±139.86 630.56±110.53 1251.93±115.22 817.18±79.76 26.812/0.000 24.000/0.000-10.605/0.000 EF（%）41.95±3.10 55.91±2.29 42.48±4.43 51.58±3.38-26.682/0.000-12.549/0.000 7.445/0.000

2.4 心室重构指标治疗后，两组LVEDD、LVESD、MMP-1、TIMP-1 均较治疗前明显下降，MMP-1/TIMP-1 水平较治疗前升高（P＜0.05）；观察组治疗后LVEDD、LVESD、MMP-1、MMP-1/TIMP-1 改善程度较对照组明显（P＜0.05），TIMP-1 两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后心室重构相关指标比较（±s）

表3 两组治疗前后心室重构相关指标比较（±s）

注：*表示观察组组内比较；△表示对照组组内比较；#表示治疗后组间比较

组别观察组对照组t/P*t/P△t/P#时间治疗前治疗后治疗前治疗后LVEDD（mm）47.91±2.20 41.11±2.47 48.11±2.06 43.13±1.82 18.211/0.000 14.249/0.000-4.936/0.000 LVESD（mm）32.90±1.74 29.30±1.79 33.23±1.56 31.05±1.11 10.301/0.000 12.010/0.000-6.647/0.000 MMP-1（ng/mL）8.38±0.38 6.19±0.29 8.25±0.51 4.30±0.20 33.283/0.000 52.454/0.000 42.447/0.000 TIMP-1（ng/mL）6.42±0.19 2.73±0.17 6.43±0.20 2.68±0.23 106.446/0.000 92.399/0.000 1.431/0.158 MMP-1/TIMP-1 1.30±0.73 2.25±0.15 1.28±0.09 1.61±0.14-43.158/0.000-13.957/0.000 26.819/0.000

2.5 不良反应发生率治疗前后两组患者血常规、尿常规、肝肾功能等均无明显变化。观察组共发生不良反应4 例，其中头痛2 例，咳嗽1 例，皮下瘀斑1 例，发生率为6.7%（4/60）；对照组共发生5例不良反应，其中头痛2 例，咳嗽1 例，腹泻1 例，牙龈出血1例，发生率为8.3%（5/60），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

现代医学认为，心力衰竭是因心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征，是各种心脏病的严重和终末阶段，而冠心病是导致慢性心衰的最主要病因［1］。冠心病患者长期存在冠脉狭窄，心肌慢性缺血损伤，引起一系列分子、细胞和间质发生变化，即心室重构。心室重构也可进一步加重心脏负荷，最终导致冠心病和心力衰竭加重。因此，拮抗心室重构是治疗冠心病患者慢性心力衰竭发生发展的主要治疗原则。

相关研究［11-12］表明，心肌内细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重构在心肌缺血如心肌梗死后心室重构和心衰的发展中起重要作用［10］，而ECM 的 重 构 和 体 内 基 质 金 属 蛋 白 酶（matrix metalloproteinase，MMPs）及其组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）的动态平衡息息相关。MMPs 是一组能特异性降解细胞外基质成分的Zn2+依赖的酶家族，它参与包括血管生成、胚胎发育、形态形成和创伤修复等血管组织重构的多个过程［13］。心肌MMPs 对心肌ECM 有特异的降解作用，在血管狭窄和斑块破裂时MMPs 表达增加，它可以降解心肌细胞外基质成分如胶原纤维、明胶、纤维连接蛋白、层粘蛋白和玻璃粘连蛋白等，并且随着心室重构和心衰的恶化，心肌MMPs 水平呈时间依赖性增加［14］。而MMP 通常受内源性TIMPs 的调节，TIMPs可以通过阻断MMPs 与胶原蛋白、弹性蛋白等多种蛋白质底物结合，从而抑制MMPs 活性，进而抑制心室重构［15］。因此，MMPs/TIMP 失衡可造成胶原成分失调的堆积，心室变硬，导致心肌纤维化从而导致并加重心衰，调节MMPs/TIMP 平衡对于冠心病慢性心衰的预防和治疗具有重要意义。

中医学认为，慢性心力衰竭是以心悸、气喘、肢体水肿为主症的一种病症，归属于“心衰”“支饮”“喘证”等范畴，多由胸痹心痛、心悸、心痹等疾病继发而来。“久病多虚”“久病夹瘀”，久病心气耗损，血脉鼓动无力，运行受阻，留置于心，心血瘀阻，进而导致心脏扩大。目前最新的慢性心衰相关中医诊疗共识［4，7］指出，慢性心力衰竭病机上属本虚标实之证，以气虚、阳虚为本，以水饮、血瘀为标，其中，气虚血瘀证为临床中冠心病合并慢性心力衰竭患者的核心证候［4，16］。

丹芪心脉散是广州中医药大学附属宝安中医院院内制剂，该方由黄芪、西洋参、丹参、田七按照3∶1∶2∶1 比例打粉而成。方中黄芪甘温补全身之气，最擅益气升阳，尤补心肺之气，使气旺则血行，阳盛而瘀散、水行，用为君药；三七散瘀、活血、定痛，兼能补虚，丹参则在活血祛瘀的同时兼能凉血止痛，其略苦微寒的特性使其没有常规活血药温燥易耗伤气血之弊，故全方寒温相制、性味平和，即便长期服用也无气血耗伤之虑，两者共为臣药；佐以西洋参补气养阴、清热生津，进一步佐治活血诸药耗气伤阴之弊。四药配伍，共奏益气活血利水、祛瘀通脉止痛之功。而现代药理研究［17-20］表明，黄芪与丹参有效成分可调节与MMPs 表达相关的心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维沉积，维持心肌细胞的正常形态和排列，抑制急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后大鼠心肌纤维化和心室重构，改善大鼠心功能。而三七也被证实能拮抗心室重构以治疗心衰，如其主要有效成分三七总皂苷，能够抑制AMI后左室重构大鼠TNF-α与MMP-2 的分泌与释放，既能改善左室的收缩和舒张，又能降低外周血管阻力，进而改善AMI 后左室重构大鼠的心力衰竭［21］。另外，西洋参的有效成分西洋参茎秆叶总皂苷也被大量研究证实［22］，其具有明确抗心肌缺血和心肌梗死、抗心律失常、保护受损心肌、降压、抗动脉粥样硬化和稳定斑块作用。

本研究结果显示，在常规西药基础上应用丹芪心脉散治疗冠心病慢性心力衰竭患者，可显著提高临床疗效，缓解患者临床症状，提高患者运动耐量及生活质量，改善患者心功能，可能与丹芪心脉散可以调节MMP-1/TIMP-1 平衡，进而拮抗心室重构有关。但本研究的样本数量太少，观察时间较短，其疗效的可靠性需更大样本、多中心、高质量的研究进一步证实。