浅析化学药品注射剂一致性评价包材相容性研究的法规要求

摘要：化学药品注射剂一致性评价涉及到的包材相容性指导原则主要有《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》，本文针对上述指导原则，从药品申请人的角度对各指导原则进行解析，以期给药品研发人员一些方向的指引和实操的指南。

关键词：化学药品注射剂;一致性评价;包材相容性;塑料;玻璃;橡胶

注射剂直接接触药品的包装材料和容器通常有塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等）、玻璃（钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃）、弹性体（橡胶类、热塑性弹性体）等。药品审评中心针对化学药品注射剂与塑料、玻璃、弹性体相容性指导原则有：《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》[1]、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》[2]、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》[3]等。2020年5月，业界翘首期盼的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》[4]在经历了2017年和2019年两次征求意见稿后，国家药监局正式发布落地稿，自此，注射剂仿制药的质量和疗效一致性评价有了正式的法规依据，该法规涉及注射剂的生产、质量、研发等方方面面的技术要求，注射剂与直接接触药品的包装材料和容器的相容性研究作为很重要的一部分技术要求列入其中。建议药品申请人参照上述指导原则开展直接接触药品的包材、容器的相容性研究，注射液所使用的内包材的质量及性能不得比参比制剂低，从而做到药品的质量与参比制剂一致。

在进行注射剂与包装材料和容器的相容性研究时，除需满足上述列出的针对注射剂的包材相容性指导原则外，其他常规的包材相容性指导原则也需要考虑，包括：《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》[5]（YBB00142002-2015）、《药包材通用要求指导原则》[6]（2020年版中国药典通则 9621）、《药用玻璃材料和容器指导原则》[7]（2020年版中国药典通则 9622）等。另外，欧洲药典、美国药典以及EMA和FDA出版的包材相容性指导原则也可参考。

1药包材相关法规要求

注射剂药包材的标准执行国家药品监督管理局颁布的YBB标准和注册标准，在包材批准上市前，需按照相关技术指导原则进行相容性、安全性等方面的研究，所以，已批准上市的药包材在安全性、适应性、稳定性、功能性、保护性和便利性方面可提供基础保证，但由于各注射剂的工艺不同、处方不同、pH值、离子强度各异，涉及注射剂具体品种时，药品申请人需结合自研品种的实际情况，根据指导原则制定适合的包材相容性研究方案。由于包材相容性试验经常和加速、长期稳定性试验同时进行，用时较长，一旦出现迁移试验不合格等问题需要更换包材重新进行相容性试验时，会耗费大量的人力、物力，严重影响研发的周期。所以在前期选择包材类型、厂家时就显得尤为重要。对于仿制药，优选与原研厂家相同类型的包材可能会很大程度上降低换包材的可能性。另外，更多的了解待选厂家包材的制备工艺、添加剂种类等，并结合自研品种的实际情况，进行风险评估，之后再选择具体厂家的包材进行包材相容性试验，是药品研发人员需要考虑的工作。欧洲药典9.0版附录3.1制造包材用的材料，提供了用于生产注射剂包材的聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）中可用添加剂品种以及各添加剂的可接受限度。所列的添加剂中，每种塑料中添加抗氧剂种类不得多于3种，总量不得高于0.3%。如果包材各组件中所用的塑料物质的添加剂属于表中所列的常用品种添加剂，并且在包材中的含量符合要求，那么就认为包装材料中所含添加剂的量是符合要求的。所以建议药品申请人优选添加剂成分及限度符合该要求的包材厂家。国家药监局于2018年发布了《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》，该指导原则在附件中列出了弹性体密封件慎用的添加剂品种清单，目的是提醒弹性体密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视，弹性体密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，在密封件生产的源头控制风险。

2包材相容性试验整体研发思路

注射剂常用的直接接触药品的包材有塑料、玻璃和弹性体。塑料是以高分子量的合成树脂（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等）作为主要组分，加入适量的添加剂，如润滑剂、稳定剂、着色剂、阻燃剂、增塑剂等，经一定工序加工而成的塑性材料，或者经固化交联而成的刚性材料。常用的塑料包装形式有：输液瓶、多层共挤袋、塑料安瓿等。国家药监局2012年公布了化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行），该指导原则提供了包材相容性试验清晰的研发思路：（1）先确定直接接触药品的包装材料的组件有哪些，通常塑料的内包材会配以橡胶类胶塞等作为密封件;（2）了解并分析包装各组件材料的具体成分（尤其是添加剂的成分），包装各组件与药品的主要接触方式、接触面积、接触条件以及药品的生产工艺过程，重点关注灭菌方式（温度、时间等）;（3）对包装各组件所用的不同种类的包装材料分别进行提取试验研究，并对可提取物做初步的风险评估并预测在相互作用研究中可能的浸出物;（4）接下来就可进行制剂与包装系统的相互作用试验研究，包括两个试验：迁移试验和吸附试验，从而获得包材系统对原料药、辅料的吸附量以及在药品中出现的浸出物的相关信息;（5）对所检测到的药品中的浸出物水平做安全性风险评估;（6）对注射剂与其所用的包装材料的相容性试验结果进行分析总结，最后得出计划使用的内包材是否适用于目标药品的结论。

3预灌封注射器各组件相容性试验

下面以小容量注射液常用的预灌封注射器（玻璃针管）为例，根据现有国家局发布的指导原则，讨论如何开展化学药品与预灌封注射液的化学相容性试验研究。

由于预灌封注射器价格较高，所以采用预灌封注射器作为内包材的通常为附加值较高的药品，比如疫苗、生物制品或者生化药品，这些药品通常采用无菌过滤的除菌方式，所以不涉及包材和药品一起高温灭菌的情况。直接接触药液的预灌封注射器组合件包括：玻璃针管、不锈钢注射针、氯/溴化丁基橡胶塞、胶塞和针管表面起润滑作用的硅油（聚二甲基硅氧烷）。所以，基于以上信息，模拟提取试验涉及到玻璃针管模拟提取試验、丁基胶塞的提取试验、不锈钢注射针提取试验和硅油的提取试验。由于各组件的成分不同，采用的提取溶剂也不相同，所以提取试验需分别进行。

3.1玻璃针管

玻璃针管的主要成分有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、钠、钾、钙、镁等氧化物。针管采用管制工艺生产，在加热成型过程中会导致碱金属和硼酸盐的蒸发及分相，所以通常玻璃针管的颈部等受热部位的内表面化学耐受性低于其他部位，同样的试验条件下会较早出现脱片的现象。另外不同厂家采用的退火时间和温度不同，导致不同厂家生产的针管质量各异，所以如果采用两家以上的针管生产厂家，是需要对各厂家生产的针管分别进行相容性试验的。在选择提取溶剂时，可参考美国药典<1660>玻璃内表面耐受性评估指南，结合药品的pH值和离子强度等因素，选择合适的提取溶剂。脱片会导致安全性方面的风险，在制备脱片阳性对照时，可选择一定浓度的氢氧化钠溶液在不同的加热条件下试验，通过对针管内表面外观检查、染色检查、扫描电子显微镜检查等方法对侵蚀后的模拟溶液检测分析，进而选出合适条件的阳性对照制备条件。另外，还需对药品溶液的可见异物、不溶性微粒、pH值和硅元素含量等进行检测以预测玻璃针管的脱片倾向。在进行药液模拟提取试验时，应根据药品的制备工艺选择合适的提取条件，如果药品采用过滤除菌方式，可选择采用稳定性试验的高温条件;如果药品采用终端灭菌的方式，而需要采用比终端灭菌条件更为剧烈的条件进行提取试验。由于玻璃中加入多种类的金属元素，所以对以上的提取溶液都需要做元素检测，元素检测通常需要采用ICP-MS进行，元素检测的种类需要根据玻璃中的添加种类，参考ICH Q3D对注射液的要求来选择。

3.2氯/溴化丁基胶塞

氯/溴化丁基胶塞在生产过程中加入了硫化剂、填充剂、着色剂等多种添加剂，所以在提取试验中需要针对多种可能的添加剂种类分别检测。在选择提取试剂时，参考指导原则的要求，选择乙醇溶液、酸性溶液和碱性溶液分别进行提取试验。在进行实际药品溶液的模拟提取试验时，应采用比实际生产、贮藏更为剧烈的条件进行，比如可采用加热、回流等方式，另外需考虑包材的放置方式，要做到药液与胶塞的充分接触。通常采用LC-MS检测提取液中的难挥发性有机物及不稳定物质、GC-MS检测可挥发性有机物和我易挥发性有机物、ICP-MS检测提取液中的无机元素。需要特别提醒的是，在指导原则中明确提出需要重点关注多环芳烃类、N-亚硝胺类、邻苯二甲酸酯类和巯基苯并噻唑（MBT）等可能的添加剂残留，由于这些物质的安全性阈值（SCT）较低，所以需要针对这些物质的检测开发专属性强，灵敏度高的检测方法。

3.3不锈钢注射针

对于不锈钢注射针，可选择酸性溶液、碱性溶液和药品溶液作为提取溶液进行提取试验，采用ICP-MS检测提取液中的无机元素含量，进而预测潜在的目标浸出物。

3.4硅油

由于预灌封注射器的玻璃针管和胶塞都有硅油（聚二甲基硅氧烷），这些硅油直接与药液接触，风险较高，需针对硅油可能进入药液开展相容性研究。可选择烷类有机溶剂和药品溶液作为提取介质。由于聚二甲基硅氧烷在红外有专属的吸收峰，所以可用傅里叶红外光谱仪检测硅油的含量。

通过以上的模拟提取试验和药液提取试验，可遴选出在潜在的目标浸出物，针对目标浸出物，开发合适的分析方法，并经过方法学的全验证（专属性、检测限、定量限、回收率、重复性、溶液稳定性、耐用性等）来检测浸出物试验中的物质。对于浸出物的限度，可采用指导原则所述的每日最大允许暴露量（PDE）法、SCT法或者界定阈值（QT）法来转换成分析评价阈值（AET）计算。浸出物试验可选择与加速和长期稳定性试验同时进行。

4结论

基于注射剂的高风险性，国家药监局十分关注注射剂所使用内包材的安全性问题，陆续发布了相关的法规和指导原则，药品申请人在选择药包材时，应在理解指导原则的基础上，结合药品的实际情况，制定科学、合理的包材相容性试验方案，进而选择适合的包材。

参考文献：

[1] 国家食品药品监督管理局. 关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）的通知（2012年第267号）[EB/OL]. [2012-09-07]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20120907093801278.html.

[2] 国家食品药品监督管理总局. 关于发布化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）的通告（2015年第40号）[EB/OL]. [2015-07-28]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20150728120001551.html.

[3] 国家药品监督管理局关于发布化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）的通告（2018年第14号）[EB/OL]. [2018-04-26]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20180426165301393.html.

[4] 国家药监局药审中心. 关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）[EB/OL]. [2020-05-14]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=93bd0390c42cd808.

[5] 國家食品药品监督管理总局. 关于发布YBB 00032005—2015《钠钙玻璃输液瓶》等130项直接接触药品的包装材料和容器国家标准的公告（2015年第164号）[EB/OL]. [2015-08-11]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20150811120001744.html.

[6] 中华人民共和国 药典2020年版 四部 9621 药包材通用要求指导原则.

[7] 中华人民共和国 药典2020年版 四部 9622 药用玻璃材料和容器指导原则.

作者简介：冯美彦（1983—  ），女，汉族，河北石家庄人，硕士研究生，工程师，研究方向：药品注册。