新型抑酸药物伏诺拉生在幽门螺杆菌治疗中的应用进展

张苑 朱晏 刘治恺 谢玥 王新颖

1南方医科大学第二临床医学院（广州510515）；2南方医科大学珠江医院消化内科（广州510282）

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）已成为威胁人类消化道健康的重要危险因素之一。据估计，世界上超过50%的人口感染了Hp。2017年美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）发布的《ACG 临床指南：幽门螺杆菌感染的治疗》［1］及2017年Hp Masstricht⁃5 共识［2］推荐耐药地区使用传统铋剂四联持续14 d 的疗法作为一线治疗方案。《2020年韩国幽门螺杆菌感染治疗的循证指南》则支持标准三联疗法，即标准剂量质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）联合阿莫西林和克拉霉素14 d 为一线治疗方案［3］。然而，由于克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐药的Hp 感染病例增加，一些指南建议的一线治疗方案可能不再有效［4］，中国的耐药菌株感染者根除率也仅为20% ～ 40%［5］。2015年日本研发的新型钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium⁃competitive acid blockers，P⁃CABs）——伏诺拉生的出现为Hp 的治疗提供了新的选择。已有研究显示，伏诺拉生具有强大而持久的抑酸作用，与PPI 相比能提高Hp 的根除率，因此，伏诺拉生作为PPI 的替代疗法已经逐渐受到重视。2016年发布的《日本Hp 感染管理指南：2016年修订版》将伏诺拉生所属的P⁃CAB 类药物列入其中，提出使用持续7 d 的PPI 或P⁃CABs 联合阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑三联疗法作为Hp 根除的治疗方案（推荐等级：A）［6］。伏诺拉生已于2019年在我国批准上市并用于治疗反流性食管炎，但由于其上市较晚，我国的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》仍推荐PPI+铋剂+2种抗菌药物的四联方案作为主要经验性治疗的根除方案，尚未提及包含伏诺拉生的根除方案［5］。

1 伏诺拉生作用机制

伏诺拉生具有独特的抑酸机制。作为一种可逆性的H+/K+⁃ATP 酶抑制剂，它可以选择性积聚在胃壁细胞的泌酸小室中［7］，在质子化后可与该酶形成非共价键，使胃酸分泌的关键酶失活，达到良好的抑酸作用［8］。同时，伏诺拉生化学结构稳定且pKa 较高，因而可以稳定存在于酸性环境中，药物活性不受酸分泌状态的影响，服药时间也不依赖进餐时间。再者，伏诺拉生还具有起效更快，抑酸时间更长的特点。有研究［9］发现了伏诺拉生从H+/K+⁃ATP 酶中缓慢解离和持久抑制可能的原因：它可以结合在H+/K+⁃ATP 酶的TM4、TM5 和TM6 表面之间的管腔前庭中，而TM1 和TM2 之间的环路中的asp137 和asn138 阻碍了药物向管腔出口的移动，对伏诺拉生磺酰基的运动构成了静电屏障。

与PPI 相比，伏诺拉生具有更长的血浆半衰期，平均消除半衰期为≤9 h。研究［10］表明，一次给药20 mg 能在4 h 内将胃pH 值提高至7。另外，PPI 的代谢与细胞色素P450 CYP2C19 有关，而伏诺拉生主要由CYP3A4/5 代谢［8］，即伏诺拉生的抑酸作用较少受CYP2C19 基因多态性的影响。因此，虽然伏诺拉生本身不具有抗Hp 的作用，但由于它对胃酸的抑制可以破坏Hp 适宜生存的酸性环境，故而与抗生素联合使用，可以有效地根除胃内Hp［11］。

综上所述，伏诺拉生具有在酸性环境中稳定、无需酸活化、起效快、抑酸持续时间长、抑酸作用个体差异较小等优势，提示伏诺拉生是Hp 根除方案中PPI 的有力替代品，它为治疗Hp 感染带来了新的希望。

2 伏诺拉生不同疗法的Hp 根除率

目前含伏诺拉生的根除Hp 三联方案主要包括：伏诺拉生联合阿莫西林及克拉霉素作为一线治疗方案；伏诺拉生联合阿莫西林及甲硝唑作为二线治疗方案；伏诺拉生联合阿莫西林及西他沙星作为三线治疗方案。而在临床应用中，四联方案通常是增加铋剂的使用，二联方案则是伏诺拉生与阿莫西林的联合应用。

2.1 含伏诺拉生的一线治疗方案SHICHIJO等［12］回顾性研究发现，基于伏诺拉生的三联疗法对Hp的根除率（87.2%）显著高于常规的PPI 三联疗法的根除率（72.4%），对于Hp 感染治疗有着更强的疗效（P＜0.01），KAJIHARA 等［13］开展的回顾性研究同样报道了上述结论。尽管也有报道称伏诺拉生与PPI 在治疗Hp 的一线疗法中的临床疗效没有显著差异［14］，但对于Hp 根除率而言，目前大部分的研究还是支持含伏诺拉生的方案明显优于含PPI的方案的结论，肯定了伏诺拉生用于根除Hp 治疗推广应用的价值［13，15-19］，见表1。

表1 VPZ 与PPI 一线治疗方案对于Hp 根除率的比较Tab.1 Comparison of HP eradication rate between VPZ and PPI first⁃line treatment

另外，FURUTA 等［20］回顾性研究对比了伏诺拉生（20 mg，2 次/d）联合阿莫西林（500 mg，3 次/d）二联疗法以及伏诺拉生（20 mg，2 次/d）、阿莫西林（750 mg，2 次/d）联合克拉霉素（200 mg，2 次/d）的三联疗法对Hp 的根除率。结果显示，二联疗法患者根除率为92.9%，三联疗法为91.9%，这表明基于伏诺拉生的二联治疗也是根除Hp 的可行方案且加用克拉霉素的三联疗法并不能进一步提高对Hp 的根除率。而SUZUKI 等［21］的一项前瞻性研究报道发现，采用伏诺拉生（20 mg，2 次/d）联合阿莫西林（750 mg，2 次/d）的二联疗法的Hp 根除率也明显高于伏诺拉生三联一线疗法。由此推断，伏诺拉生二联疗法也是一种潜在的可提倡的新型一线治疗方案。

2.2 伏诺拉生的二线、三线及其他治疗方案SUE 等［16］的研究比较了伏诺拉生和PPI 的二线治疗方案，根除率分别为80.5%和81.5%，提示两组根除率没有显著差异。其他关于伏诺拉生二线治疗方案优势的研究也得到了相似的结论。

在一项随机病例对照试验中，Hp 感染的患者分别接受伏诺拉生或PPI 联合阿莫西林及西沙他星的治疗，根除率分别为75.8%和53.3%，这表明基于伏诺拉生的三联疗法优于基于PPI 的三联疗法［22］。然而，Hp 感染患者在接受伏诺拉生一线和二线方案治疗后，可达到较为可观的根除率，因此接受伏诺拉生三线治疗方案的患者数量较少，且此方案目前还不被日本国家医疗保险系统所接受。

另外，近期的一项回顾性研究［23］分析了采用基于伏诺拉生及2～5 种抗生素（含铋剂或不含铋剂）的11 种不同组合方案的根除情况（抗生素包括阿莫西林、利福布汀、左氧氟沙星、呋喃唑酮、硝唑尼特和四环素），结果提示伏诺拉生联合抗生素疗法对首次治疗的患者能达到100%的有效率，对既往根除失败的患者也能达到91%的有效率。

2.3 伏诺拉生对耐药菌株的根除率近年来，克拉霉素耐药率呈逐渐上升的趋势，而成为根除失败的重要原因之一［24］。一项前瞻性研究［25］比较了伏诺拉生联合阿莫西林及克拉霉素的治疗方案分别对克拉霉素耐药患者及敏感患者的Hp 根除率的影响，结果显示克拉霉素敏感患者的根除率为91.6%，而耐药患者为89.4%，这表明在克拉霉素耐药性普遍存在的条件下，无论患者对克拉霉素敏感性如何，含伏诺拉生的一线三联方案都非常有效。另一项回顾性研究也表明，对于包括伏诺拉生在内的治疗方案，无论患者对克拉霉素的敏感性如何，其根除率均为90%左右，但由于二线治疗方案中甲硝唑的耐药率稳定且较低，为了避免抗生素的滥用，7 d 的伏诺拉生联合阿莫西林和甲硝唑三联疗法可能是甲硝唑耐药性较低人群的一线根除方案的有力候选者［24］。

综上所述，以伏诺拉生为基础的一线三联疗法明显提高了Hp 感染的根除率，与基于PPI 的一线三联疗法相比更有优势，且对于对克拉霉素耐药的Hp 感染患者也有较好的疗效，而含伏诺拉生的二线治疗方案在根除Hp 中尚未展现出优势。与含PPI 的三线治疗方案相比，含伏诺拉生的三线治疗方案对Hp 感染的根除率也有一定的提高，但临床中使用该方案的患者较少。此外，伏诺拉生联合阿莫西林的二联疗法也十分具有前景，作为一种更优化的治疗方案，二联疗法可以提高患者依从性。对于耐药菌株而言，含伏诺拉生的方案显著提高了耐药Hp 的根除率，但对于方案中应该联合使用克拉霉素还是甲硝唑仍存在争议。

因此，伏诺拉生在根除Hp 治疗中可能更具优势，主要表现在对Hp 有着更高的根除率、减少药物应用以及克服抗生素耐药。

3 伏诺拉生安全性与应用局限性

表2 中总结了伏诺拉生的不良事件，腹泻和味觉障碍是主要不良反应［26-28］。与之前发现的咪唑⁃吡啶化合物衍生的P⁃CAB 不同，伏诺拉生是一种吡啶衍生物，具有较低的肝毒性［29］。由于伏诺拉生的抑酸性优于PPI，因此伏诺拉生的高抑酸相关的副作用（如胃内分泌肿瘤、改变肠道微生物增加艰难梭菌引起的抗生素相关性腹泻和自发性细菌性腹膜炎、吸收不良导致缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、低镁和低钙血症）发生的风险性可能增加，但目前尚无证据［30-31］。

表2 VPZ 与PPI 治疗方案不良事件发生率Tab.2 Incidence of adverse events in VPZ and PPI treatment regiments

2016年日本的Hp 感染管理指南根除治疗方案已明确提出可用含PPI 或P⁃CAB 联合抗生素的方案进行治疗［6］，然而国内2017年发布的关于Hp治疗的指南尚未提及P⁃CAB 类药物［5］，且伏诺拉生用于Hp 的治疗仍存在着诸多争议，主要因为伏诺拉生相关的临床试验大部分是在日本完成的，不同地域、人群之间其疗效可能存在差异，从安全性的角度，由于目前伏诺拉生在临床应用时间尚短，我们无法明确长期使用可能存在的不良反应，在使用伏拉诺生根除Hp 时，现有的临床研究结果，仍无法确定伏诺拉生及其联合的抗生素的最佳使用频次和剂量［32-34］。

4 结论

继伏诺拉生在我国上市、并被批准用于治疗反流性食管炎后，其在根除Hp 感染中的价值也进一步被发掘。近期发表的临床研究证实，含伏诺拉生的二联及三联疗法在根除Hp 感染方面，其疗效可能优于传统PPI 三联疗法，安全性较好，且对于耐药菌株的根除更具优势。综上所述，伏诺拉生是一个非常有前景的新型抑酸药物，它为治疗Hp 感染带来了新的思路和方向，具有推广应用的价值，但目前仍需要大量的临床研究对其疗效、安全性及使用方案进行更深入的探讨。