拉莫三嗪早期联合硝基安定治疗儿童失神癫痫的临床效果

林海生 戴津 程冰梅 江慧敏 肖华 王秀英 李嘉玲 陈文雄

广州市妇女儿童医疗中心神经内科（广州510120）

儿童失神性癫痫（childhood absence epilepsy， CAE）以典型失神发作为主要临床特征，即出现突发性短暂的意识丧失，行为活动中断，双目凝视，动作停止，一般不跌倒，脑电图监测可见典型的全脑同步3 Hz棘慢复合波，而发作间期脑电图可为正常，是一种儿童期起病的常见的癫痫综合征［1-2］。虽然CAE 被认为是年龄依赖性和自限性的癫痫，但尚存争议［3-4］。临床上，患儿反复发作会对神经功能和生活质量造成较大的影响，特殊场景发作甚至会威胁生命，所以一般应给予抗惊厥治疗［2］。治疗一般选择抗癫痫发作药物（antiepileptic drugs，AEDs），其中丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是单药治疗儿童失神发作传统的一线药物［5］。

有文献报道，丙戊酸钠可控制CAE 80%以上的失神发作，但患者可能会出现肥胖等不良反应，甚至肝功能严重损害及女性内分泌功能紊乱［1，6］。拉莫三嗪也是失神发作的一线推荐药物，副作用相对较小，其单药治疗失神癫痫的完全控制率约为75%［7-8］。系统回顾与荟萃分析显示拉莫三嗪的疗效虽然不如丙戊酸钠有效，但较丙戊酸钠及乙琥胺相对安全，所以拉莫三嗪可能被尝试作为高危儿童和青少年失神癫痫的初始治疗药物［9］。但拉莫三嗪的使用需要缓慢加量［10］，否则容易出现过敏而停用。临床上，由于拉莫三嗪加量缓慢的特点，可能造成用药早期发作频繁而对患儿的神经功能和生活质量造成较大影响。为克服这一缺点，临床有必要寻找一种拉莫三嗪的添加药物，在拉莫三嗪还没完全起效时能够与拉莫三嗪协同相对迅速控制失神发作。所选择的添加药物可能也有一定的副作用，但可在拉莫三嗪起效后逐渐减停。苯二氮卓类抗癫痫发作药物硝基安定（ni⁃trazepam，NZP）是《临床诊疗指南》里推荐治疗失神癫痫药物氯硝安定的同类药物，可以用于儿童失神癫痫的治疗［1，11］，而且其对认知的副作用则较氯硝安定少。综上，笔者对比了拉莫三嗪早期联合硝基安定及单用丙戊酸钠方案治疗儿童失神癫痫之间疗效的区别，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取广州市妇女儿童中心医院2016年3月至2019年6月收治的52 例失神癫痫患儿为研究对象，男20 例，女32 例；年龄4～10 岁，平均（7.4±1.5）岁；病程0.2～3年，平均（1.9±0.8）年。诊断标准：患儿均须符合国际抗癫痫联盟描述的典型失神发作的临床及视频脑电图表现［11］，且过度换气（hyperventilation，HV）1 ～ 3 min 可诱发，发作间期脑电图背景正常，不伴有其他类型发作。患儿既往智力发育正常，且头颅影像如头颅CT、MRI 等检查均正常。入组前均未使用任何药物治疗。排除标准：伴明显眼睑或口周肌阵挛者；不符合CAE 的额叶或颞叶失神发作者；伴有代谢性脑病等进行性神经系统疾病者；影像学检查有脑结构异常者；伴有重要系统、脏器功能异常者。本研究获得患儿法定监护人知情同意，并经广州市妇女儿童中心医院伦理委员会批准。

1.2 分组及治疗方案将52 例失神癫痫患儿随机分为丙戊酸钠组（VPA 组）和拉莫三嗪+硝基安定组（LTG + NZP 组）各26 例。治疗前行病史询问及神经系统查体，临床评估排除智力障碍。VPA组给予丙戊酸钠缓释片（杭州赛诺菲制药有限公司，规格：500 mg/片）或口服溶液（杭州赛诺菲制药有限公司，规格：40 mg/mL）单药治疗，初始剂量每日20 mg/kg，分两次间隔12 h 口服。服药一周后如果发作未能控制，则增加剂量至每日25 mg/kg，最大剂量可达每日30 mg/kg。剂量调整期间血药浓度维持在50 ～ 100 μg/mL 之间。LTG+NZP 组早期同时使用硝基安定（江苏恩华药业股份有限公司，规格：5 mg/片）及拉莫三嗪（葛兰素史克制药有限公司，规格：50 mg/片），硝基安定剂量每日0.2 ～0.3 mg/kg，分两次口服。拉莫三嗪初始剂量为每日0.5 mg/kg，分两次间隔12 h 口服，服用两周之后每两周视发作控制情况增加药量每日0.5 mg/kg，最大剂量不超过每日10 mg/kg。基于拉莫三嗪达到治疗效果的时间大致3 个月，故设计两药同时服用3 个月后（无论疗效）的1 个月内逐渐减停硝基安定。

1.3 观察指标（1）疗效：两组患儿根据其治疗效果及不良反应情况进行调整。以药物治疗前1 个月内患儿平均发作次数作为基线，对比观察治疗后1、3、6 和12 个月患儿癫痫发作频率的变化。治疗后6 个月和12 个月各复查一次视频脑电图。完全控制：包括过度换气均无发作，同期脑电图无异常者；显效：发作频率减少至原来的50% ～99%，且过度换气时脑电图无异常或虽出现全导同步3 Hz 棘慢波，但患儿无临床发作者；无效：发作频次减少小于50%。总有效率=（完全控制例数+显效例数）/总例数。（2）药物安全性及不良反应：患儿服药期间间隔半年检测血肝、肾功能、血常规，以及行腹腔脏器B 超检查，观察并记录患儿相关的不良反应。

1.4 统计学方法数据采用SPSS 21.0 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的一般资料比较VPA组和LTG+NZP组患儿在年龄、性别、热性惊厥史、癫痫家族史以及发作形式的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。两组52 例CAE 患儿均以典型失神发作起病，失神发作持续时间为数秒至20 秒，以5～10 秒多见。VPA 组发作频率每日数次至40 次，LTG+NZP 组每日数次至50 次。

表1 VPA 组和LTG+NZP 组患儿的一般情况Tab.1 General situation of children in VPA group and LTG+NZP group

2.2 两组治疗效果比较VPA组和LTG+NZP 组完全控制患儿在服药1、3、6 和12 个月比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。VPA组和LTG+NZP组治疗后1个月患儿的总有效率分别为68.0%和66.7%，差异无统计学意义（χ2=0.010，P=0.581）；治疗后3 个月VPA 组和LTG+NZP 组患儿的总有效率分别为72.0%和66.7%，差异无统计学意义（χ2= 0.164，P=0.462）；治疗后6 个月VPA 组和LTG+NZP 组患儿的总有效率分别为76.0%和75.0%，差异无统计学意义（χ2=0.007，P=0.598）；随访治疗后12 个月时，两组的总有效率分别为84.0%和79.2%，差异无统计学意义（χ2=0.191，P=0.473）。见表2。

表2 两组患儿治疗效果比较Tab.2 Comparison of antiepileptic efficacy between the two groups 例（%）

2.3 不良反应VPA组共有4例不良反应（15.4%），其中1 例（女性）因血小板减少而退出观察，2 例（男女各1 例）体质量增加，1 例一过性转氨酶升高，无严重脏器功能损伤、肝坏死甚至肝功能衰竭病例，女性患者进行B 超检查均未见多囊卵巢。LTG+NZP 组有5 例不良反应（19.2%），其中2 例（女性）服用拉莫三嗪的患儿因出现过敏性皮疹而退出观察，1 例嗜睡，1 例头晕，1 例便秘，两组患儿均未见严重的不良反应。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

儿童失神癫痫是儿童期常见的特发全面性癫痫综合征，频繁癫痫失神发作为其主要的临床特征。发作较多时有一定的危险性，也影响了患儿的生活质量。目前临床失神癫痫患者的主要治疗手段仍然依靠药物。适用于失神癫痫的治疗药物种类并不多，丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪被作为一线药物推荐使用［1，12-13］，其中乙琥胺尚未见用于国内市场，临床上主要以丙戊酸作为首选治疗药物［12］，且报道显示丙戊酸治疗失神癫痫的完全控制率甚至可达到80%。但随着药物使用的增多及随访观察，发现丙戊酸有些不良反应［14］，尤其对于女性患者，有可能对其卵巢功能造成不良影响［15］。考虑到患者以后的生长发育，临床上有减少使用丙戊酸的趋势，并寻找其他替代治疗药物对患者进行治疗。

拉莫三嗪为广谱抗癫痫发作药物，属于苯三嗪类衍生物，其作用机制主要通过作用于参与调节神经元兴奋性的多种机制和分子靶点来抑制癫痫发作，其中包括增强抑制性γ⁃氨基丁酸能神经的功能和抑制兴奋性谷氨酸能神经传递，以及调控电压门控离子（钠和钙）通道的传导［16-17］。一些资料分析，使用拉莫三嗪单药治疗失神癫痫的完全控制率仅次于丙戊酸［7-8］，约达到75%。但拉莫三嗪作为携带苯环结构的芳香族抗癫痫药物［18］，在使用上需缓慢增加剂量，否则过敏风险增加，因而拉莫三嗪产生较佳疗效常需历时数月。随着拉莫三嗪剂量不断增加，其无发作率也随之提高，部分患儿在治疗6 个月才达到其最大控制率［19］，提示其治疗剂量的个体差异较大。在拉莫三嗪滴定期内，尤其在用药早期儿童失神癫痫患者的发作可能仍较频繁，因此限制了拉莫三嗪的临床应用。本研究探索拉莫三嗪使用的初期同时联合硝基安定抗癫痫治疗，LTG+NZP 组患儿在1、3、6 及12 个月的发作控制率分别为41.7%、50.0%、58.3%及66.7%，1年疗效的总有效率也达79.2%，分别与VPA 组的患儿比较无明显差异。临床观察拉莫三嗪早期联合硝基安定1年总有效率（79.2%）与丙戊酸单用（84.0%）大致相当。国内黄铁栓在早前曾报道拉莫三嗪单药治疗儿童失神癫痫在1、3、6 及12 个月的发作控制率分别为9.0%、40.9%、54.5%及54.5%［19］，本研究与之比较在治疗的早期疗效明显优于单用拉莫三嗪的方案。

在不良反应方面，VPA 组患儿有1 例因血小板减少而退出观察，2 例体重增加，1 例见一过性转氨酶升高，无严重脏器功能损伤、肝坏死甚至肝功能衰竭病例，女性患者进行B 超声检查均未见多囊卵巢；LTG+NZP 组有2例因出现过敏性皮疹而退出观察，个别患儿出现嗜睡、头晕或便秘，两组均未见严重的不良反应。提示两种治疗方案均安全有效。

综上，拉莫三嗪早期联合硝基安定1年的疗效与丙戊酸大致相当，并且治疗耐受性和依从性上得到了提升。与既往拉莫三嗪单药添加治疗相比，疗效较佳，起效迅速。早期短时添加硝基安定联合拉莫三嗪治疗儿童失神癫痫，能兼顾疗效和起效速度，临床既可以较快的控制发作，又能使拉莫三嗪长期疗效较佳的优势得以体现。所以早期添加硝基安定可能与拉莫三嗪优势互补，是临床上对失神癫痫治疗又一选择，尤其对女性患儿。但本研究也存在的不足之处：两组患儿未能在认知功能上进行定期检测，比如进行定期韦氏智力量表检查［20］，而且所纳入研究样本量较少，需要大样本随机对照试验进一步研究。