来氟米特与甲氨蝶呤联合用药方案治疗类风湿关节炎患者的临床效果

王丽杰

（凌源市中心医院，辽宁 凌源 122500）

类风湿性关节炎是一种常见的全身免疫性疾病，发病慢但侵蚀性较强，患者在发病初期多表现为滑膜组织炎症，随着病情的发展会造成关节骨质或软骨损伤，若控制不当会造成关节畸形，致残率较高[1-2]。目前临床上对该病的发病机制尚未完全阐明，主流观点[3-4]认为，与自身免疫抑制情况相关，临床治疗以药物治疗为主，其中甲氨蝶呤、来氟米特均为一线治疗药物，但单药治疗存在疗效慢、耐药性升高等问题，联合给药治疗得到临床普遍认可，值得深入探究。本文旨在探究来氟米特与甲氨蝶呤联合用药方案治疗类风湿关节炎的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取时间为2018年3月至2019年2月，对凌源市中心医院所收治80例类风湿性关节炎患者展开研究，以入院先后顺序编号为依据进行分组。对照组40例中男女各自病例数为11、29例；年龄30～79岁，平均（54.83±4.31）岁；病程1～16年，平均（8.63±1.92）年。试验组40例男女各自病例数为12、28例；年龄31～79岁，平均（55.21±4.55）岁；病程2～16年，平均（9.02±1.88）年。两组一般资料比较，P＞0.05，具有可比性。纳入标准[5]：①符合类风湿性关节炎诊断标准。②处于活动期。③知情研究并自愿参与。④神志清楚，且具备正常的语言交流能力。排除标准：①入组前4周服用过影响免疫功能药物患者。②妊娠哺乳期或备孕状态患者。③合并活动期感染患者。④同时罹患有肿瘤或其他免疫系统疾病。⑤明确肝、肾等重要脏器存在功能障碍。

1.2 方法 对照组给予甲氨蝶呤（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674）治疗，顿服，1次/周，10 mg/次，持续给药4个月。试验组给予甲氨蝶呤联合来氟米特（福建汇天生物药业有限公司生产，国药准字H20050175）治疗，甲氨蝶呤用法和用量同对照组，来氟米特口服，20 mg/次，1次/d，持续给药8周后可调整剂量为10 mg/次，1次/d，持续治疗4个月。两组在治疗期间可配合服用叶酸，缓解甲氨蝶呤不良反应，密切观察患者症状变化情况，评估机体整体状态，及时发现不适情况。

1.3 观察指标 ①评估临床疗效，参照文献[6]制定标准。显效：治疗后患者症状基本消失，体征恢复正常，关节压痛少于1个，晨僵持续时间低于5 min（含5 min）；有效：治疗后患者症状和体征明显改善，关节压痛个数为1～4个，晨僵时间在5～10 min；无效：不符合上述标准，观察病情甚至有加重的情况，总有效率=1-无效率。②于治疗前1 d和治疗后3个月评估疼痛情况，使用视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS），0～10分，0分为无痛，10分为疼痛剧烈[7]。③于治疗前1 d和治疗后3个月检测血沉，使用魏氏法自动血沉测定仪。④对炎性因子C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平进行测定，使用酶联免疫吸附法。⑤观察治疗前后晨僵时间与关节肿胀数和关节压痛数。⑥统计不良反应，包括肝功能异常、胃肠功能紊乱、皮疹等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析。计量资料、计数资料分别采用（）、[n（%）]表示，组间比较分别行t、χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比 试验组总有效率95.00%（38/40），明显高于对照组[77.50%（31/40）]（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较[n（%）]

2.2 VAS评分和血沉情况对比 两组患者治疗前VAS评分、血沉测定结果无显著差异（P＞0.05），治疗后两组上述指标均下降，且试验组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者VAS评分和血沉情况对比（）

表2 两组患者VAS评分和血沉情况对比（）

2.3 两组炎性因子对比 两组治疗前CRP、TNF-α、IL-6水平比较无差异（P＞0.05），治疗后试验组上述数据均较对照组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎性因子对比（）

表3 两组炎性因子对比（）

2.4 两组临床症状对比 两组治疗前晨僵时间、关节压痛数与关节肿胀数比较无差异，P＞0.05，治疗后，试验组各症状调查数据均较对照组更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者的临床症状比较（）

表4 两组患者的临床症状比较（）

2.5 两组不良反应发生率对比 试验组的肝功能异常、胃肠功能紊乱、皮疹等不良反应发生率为7.50%，略高于对照组的5.00%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者的不良反应率比较[n（%）]

3 讨论

类风湿性关节炎以关节滑膜炎、皮肤、心肺等结缔组织的广泛性炎性反应为主要临床表现，系自身免疫性疾病，病理基础是炎性因子持续不断的对关节骨进行侵蚀，并诱发关节畸形，使关节晨僵，并伴有骨破坏与软骨变形等情况。这一疾病的发生可致T淋巴细胞、B淋巴细胞失调，并引发自身抗原免疫反应，还会累及滑膜血管，继而引发全身性症状。T与B淋巴细胞对滑膜浸润后会进一步激活，从而产生细胞因子，继而激活树突细胞、肥大细胞、中性粒细胞等效应细胞。而浸润的炎性细胞又会释放降解酶、炎性细胞等，在滑膜异常增生的情况下会生成血管翳，并侵入骨关节，对软骨进行降解。炎症会使固有成纤维样滑膜细胞活性增强，引起骨侵蚀，以至于受累关节致残或畸形，导致劳动能力丧失。该病的发病机制尚未完全确定，环境、遗传、感染等因素均为其主要诱发因素，通常女性群体发病率高于男性，严重威胁患者的身体健康状况，且患者预后容易遗留肢体功能障碍，预后质量不佳[8-9]。针对该病，当前以药物为主要治疗手法，其中甲氨蝶呤、来氟米特应用广泛，均为一线治疗药物，效果较为理想，但长期服用存在耐药性问题，且不良反应问题日益凸显，因此临床主张开展联合药物治疗[10-11]。

本研究结果显示，试验组治疗效果、治疗后疼痛情况、血沉均优于对照组，但不良反应率与对照组差异无统计学意义。原因分析如下：甲氨蝶呤作为还原酶抑制剂，可有效抑制二氢叶酸还原酶，经此阻滞其对四氢叶酸的还原作用，实现抑制DNA生物合成的目的，发挥抗感染和免疫抑制作用，并可对细胞内多巴胺的形成进行抑制，使腺苷的释放更为有利，以抑制白细胞趋向性，发挥显著的抗感染作用，控制病程的进展，遏制骨关节被进一步的侵蚀，对关节症状进行改善。其不足之处在于毒性较大，患者常有恶心、呕吐、脱发、皮疹等不良反应情况出现，故无法长时间用药。来氟米特为抗增生活性免疫抑制药物，可有效抑制嘧啶的合成[12-13]。经由对二氢乳清酸脱氧酶活性的抑制作用，促使T细胞增殖得以阻断，进而抑制机体免疫，并可对络氨酸激酶活性进行抑制，以中断细胞炎性信号的快速传导，从而发挥其抗感染作用。作为一种新型药物，其药理与甲氨蝶呤相似，但二者联合应用，可对免疫反应中的不同靶点进行阻断，发挥协同作用，强化免疫抑制和抗感染工作，进而较单药治疗对类风湿性关节炎的作用更为明显。

随着研究的不断深入，IL-6、TNF-α等炎性因子在风湿性关节炎中所起作用逐渐被重视，其中IL-6尤为重要，其可在滑膜细胞中促进过量的核周因子κB受体活化因子配体进行分泌，进而促进破骨细胞分化，为预测患者疾病活动性的关键指标。IL-6可致患者晨僵持续时间持续、骨关节破坏程度加剧。TNF-α可刺激骨内蛋白多糖吸收，并对其合成进行抑制，从而使软骨降解，与IL-6协同可致病情加重。甲氨蝶呤可对病灶炎性细胞增殖予以有效抑制，使局部炎性反应缓解，进而阻滞骨破坏进展，以更好的控制病情。来氟米特服用后可于肠道、肝脏进行转化，抑制嘧啶合成，拮抗淋巴细胞增殖，减少抗体分泌，抑制机体免疫反应，从而缓解病情。在本次研究中，试验组治疗后炎性因子水平、临床改善情况均优于对照组，考虑可能与联合给药使抗感染效果增强有关，可有效抑制炎性因子的释放，进而改善患者病情[14-15]。此外，联合用药未加重不良反应，证实了联合给药的安全性[16-17]。

综上所述，类风湿性关节炎予以甲氨蝶呤、来氟米特进行治疗，可获取突出效果，改善患者血沉及疼痛情况，抑制炎性因子合成，减轻临床症状，且安全性高。