伴发脑部异常对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性的视神经炎与水通道蛋白4抗体阳性的视神经炎视网膜视神经结构和功能的影响

熊佳伟 黃詠恒 余建 王敏

[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；2.澳门镜湖医院眼科 澳门 999078；3.国家卫健委及中国医学科学院近视眼重点实验室(复旦大学) 上海市视觉损害与重建重点实验室(复旦大学) 上海 200031]

视神经脊髓炎谱系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一类以复发缓解、慢性进展为特征，常累及视神经、脊髓等中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，缺乏有效治愈方法且预后较差[1-3]。临床上约73%～90%患者水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体阳性[4]。AQP4抗体阴性的NMOSD患者中，21%～45%髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体阳性[5-7]。既往研究主要集中在视神经炎(optic neuritis, ON)对NMOSD患者视功能与视网膜结构灌注的研究[8-10]，脑部症状是否对视网膜NMOSD患者视功能与视网膜结构灌注研究很少。因此，本研究主要目的为研究脑部异常是否对AQP4抗体阳性视神经炎(AQP4-ON)和MOG抗体阳性视神经炎(MOGON)患者的视功能、视网膜结构和灌注有影响。

1 资料与方法

1.1 资料 本研究为一项病例对照研究，经复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会审查批准(批准号：2014043)，研究遵循《赫尔辛基宣言》并在入组前取得所有受试者书面知情同意。

本研究共入组2015年9月～2017年8月就诊于复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科的AQP4-ON患者30例(48眼)，MOG-ON患者21例(32眼)。入组标准：①符合2015年国际视神经脊髓炎诊断小组NMOSD诊断标准[11]；②血清学AQP4抗体阳性(AQP4-ON组)或AQP4-ON抗体阴性MOG抗体阳性(MOG-ON组)；③病情稳定，3个月内无ON发作史；④中心注视，能配合Humphrey视野及光学相干层析血管成像(optic coherence tomography angiography，OCTA)检查。排除标准：①严重的其他眼科疾病，包括需用药物控制眼压的青光眼、增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、严重的角膜或晶状体混浊，任何眼部手术史、眼球震颤或旁中心注视、等效球镜度数(spherical equivalent degree，SED)高于-6.0 D或+3.0 D的高度屈光不正，最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)低于0.05；②可能影响全身血流动力学的严重全身疾病，包括高血压、糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病和相关发作史，以及其他研究者认为可能对全身血流动力学造成影响的疾病。

1.2 方法 收集入组患者的基本情况，包括年龄、性别、确诊时间、视功能系统评分(visual functional system scale，VFSS)、扩展残疾状况评分(expanded disability status scale，EDSS)、病程中总发作次数。所有入组患眼行视力、视野、OCTA检查。视力检查采用国际标准Snellen视力表，记录BCVA，并将结果转换为最小分辨率角对数(logMAR)视力结果记录。视野检查采用Humphery视野计(Carl Zeiss公司，德国)，选择30-2模式，受试者配戴日常屈光矫正眼镜，记录视野平均缺损值(mean deviation，MD)和模式标准差(pattern standard deviation，PSD)，固视丢失率需＜20%，假阴性率和假阳性率均＜25%。不满足以上任一要求者重新测量，重测满足要求则以重测结果入组，重测仍不满足则判为视野结果不可靠。OCTA检查采用RTVue-XR频域OCT系统(Optovue公司，美国)，利用视盘区HD 4.5 mm×4.5 mm程序记录受检眼视盘周围毛细血管血流密度(peripapillary capillary vessel density，PCVD)、利用黄斑区HD 6.0 mm×6.0 mm程序记录受检眼黄斑旁中心凹视网膜浅层毛细血管丛血流密度(superficial capillary plexus vessel density，SCPVD)和黄斑旁中心凹神经节细胞-内丛状层(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)厚度、利用ONH模式记录视盘周围视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度，所有输出数据均经由设备内置程序(版本V.2017.100.0.1)自动处理。

1.3 统计学处理 对各所得输出数据采用SPSS20.0软件进行分析处理。计量资料采用Shapiro-Wilk进行正态性检验，符合正态分布的变量资料以均数±标准差表示。先用单因素方差分析(ANOVA)校正人口学因素影响。各组间BCVA、MD、PSD、PCVD、SCPVD、GCIPL厚度、RNFL厚度、ON发作次数间比较以广义估计方程(generalized estimating equation，GEE)处理，校正独立个体双眼之间相互影响后再比较各组间差异。采用GEE模型校正独立个体双眼之间的相互影响后，对OCT与OCTA之间的相关性、视功能与OCT/OCTA的相关性进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者基本信息如表1，组间年龄、病程、VFSS、EDSS、发作次数差异均无统计学意义。

表1 患者基本信息

AQP4-ON组，伴脑部病变的AQP4-ON患者[AQP4-ON-CNS(+)]与不伴脑部病变的AQP4-ON患者[AQP4-ON-CNS(-)]BCVA、MD、PSD、PCVD、SCPVD、GCIPL厚度、RNFL厚度、ON发作次数间差异均无统计学意义(P＞0.05)，具体结果见表2。

表2 AQP4-ON-CNS(-)与AQP4-ON-CNS(+)患者视力、视野、OCTA结果的比较

MOG-ON组，伴脑部病变的MOG-ON患者[MOG-ON-CNS(+)]与不伴脑部病变的MOG-ON患者[MOG-ON-CNS(-)]相比，MD显著下降(P=0.045)，PCVD显著下降(P=0.003)，具体结果见表3及图1、图2。

表3 MOG-ON-CNS(-)与MOG-ON-CNS(+)患者视力、视野、OCTA结果的比较

图1 MOG-ON-CNS(+)较MOG-ON-CNS(-)患者MD值显著下降(P=0.045)

图2 MOG-ON-CNS(+)较MOG-ON-CNS(-)患者PCVD显著下降(P=0.003)

3 讨论

ON是NMOSD最常见的发作形式和致残因素之一。根据文献[12-16]报道，MOG-ON患者相较于AQP4-ON患者，临床上具有AQP4-Ab阴性、发病年龄小、女性占比低、RNFL结构和视功能损伤相对较轻等特点。既往研究主要集中在ON对视功能的影响，本课题组发现MOG-ON和AQP4-ON患者的视功能和视网膜结构与灌注均有改变[17-20]。本研究进一步发现伴发脑部改变的MOG-ON患眼较不伴脑部改变者，视野MD值及视盘周围毛细血管血流密度显著下降，而AQP4-ON患者中二者无明显差异。

MOG抗体主要在髓鞘上表达[21]，而视网膜主要由无髓鞘的神经元构成，无MOG抗体表达。AQP4除在中枢神经系统中有广泛表达外，在视网膜Müller细胞和星形胶质细胞足突上也有大量表达。因此，MOG-ON和AQP4-ON发病机制存在一定的差异[22]。Sotirchos等[13]研究发现在视网膜结构损伤相似的情况下，AQP4患者的视功能损伤更严重。我们既往研究也有类似发现。我们发现MOG-ON和AQP4-ON患者的视功能和视网膜结构血流均有改变，在视网膜血流和结构改变相同的状态下，AQP4患者的视功能损伤更严重[17]。本研究发现伴发脑部改变的MOG-ON患眼较不伴脑部改变的视野MD值及PCVD显著下降，而AQP4-ON中无此差异，具体机制尚不清楚。我们既往研究还发现AQP4阳性NMOSD患者无ON发作史的眼部灌注与正常眼相比有明显下降，同时伴随视野MD值改变[19,23]，而MOG阳性NMOSD患者与正常眼相比无明显差异[18]，我们推测可能是由于AQP4抗体直接攻击视网膜上的星形胶质细胞与Müller细胞造成。既往研究发现NMOSD患者，RNFL厚度与距状旁回深度相关，推测RNFL丢失可能是退行性改变造成[24]，结合本研究的发现，我们推测伴发脑部改变的MOG-ON患眼较不伴脑部改变的PCVD显著下降与脑部退行性改变相关，而AQP4-ON无此差异可能是由于AQP4抗体直接攻击视网膜上的星形胶质细胞与Müller细胞造成的视网膜血流改变更大，掩盖了脑部病变间接引起的视网膜血流改变，但这种推测还需要进一步研究证实。

视野检查属心理物理学检查。其结果准确性与视功能、认知功能及运动功能均相关。本研究入组受试者时，已充分考虑并排除了患者对检查的学习曲线、耐受性和配合程度可能导致的误差，且各组EDSS评分无显著差异。既往研究证实视网膜血流与MD密切相关，与本研究发现的视网膜血供和视野改变能够对应，间接表明视野与OCTA测量的准确性。但既往研究提示MOG-ON致残率高，故研究中MOG-ON脑炎后遗症通过影响认知功能对视野检查结果造成的潜在影响仍值得关注。

本研究是一项初步的样本量有限的单中心横断面病例对照研究。未来，我们将通过增加样本、延长随访时间、深入探讨机制等方式，以期进一步深入解释MOG-ON脑部与眼部病变间的联系。

本研究观察到，伴脑部异常的MOG-ON患眼较不伴脑部异常者，视野MD值及视盘周围毛细血管血流密度显著下降，提示伴脑部异常的MOG-ON患者视网膜和视神经受累可能更重；而AQP4-ON患者中无此现象。以上差异可能与AQP4在脑组织和视网膜组织均有表达，视网膜视神经结构和视功能损伤主要由AQP4-Ab攻击Müller细胞及其下游通路造成，而MOG不表达于眼部，视网膜结构功能损伤主要与免疫性炎症所致循环障碍有关。