脐尿管癌患者基因检测下的个体化治疗1例

单玉洁 杨天宇 王星涵 吕雅蕾

患者女性，45 岁。主因无痛性肉眼血尿7 天就诊于外院。体检：腹部查体未见阳性体征。超声检查：膀胱顶部病变。盆腔CT 示：膀胱顶部病变伴钙化，膀胱上缘有2.5 cm×2.6 cm×4.4 cm 的囊实性密度影（图1）。2016年9月患者在全麻下行脐尿管癌根治切除术，术后病理为脐尿管腺癌（图2）。经上级医院会诊病理诊断为：脐尿管中分化腺癌ⅢA 期根治术后。术后患者于河北医科大学第四医院收治入院，给予FP 方案辅助化疗3 个周期，之后自行停止治疗。2018年8月胸腹CT 示：双肺转移，最大直径1.0 cm，盆腔复发，子宫左后方囊性占位，大小10.4 cm×8.5 cm，盆腔多发淋巴结转移（图3）。一线治疗：XELOX+贝伐单抗治疗6 个周期，卡培他滨+贝伐单抗维持治疗8 个周期。胸腹CT 示：盆腔囊实性肿物增大，最大直径9.96 cm（图4）。患者基因检测结果提示：TP53 突变（突变丰度66.47%），TMB（mutations/mb）为6.976 74。二线治疗：奥拉帕利+瑞戈菲尼。2019年9月胸腹CT 示：盆腔内肿物再次复发，最大直径为16 cm（图5）。2019年10月行盆腔肿物姑息切除术，术后病理显示（双侧盆腔）黏液性囊腺癌，符合脐尿管癌复发及转移。免疫组织化学法及FISH 检测示：HER-2 阳性（扩增）。三线治疗：曲妥珠单抗+吡咯替尼治疗。2020年4月患者出现肉眼血尿，膀胱镜检查显示，膀胱内可见2 cm×2 cm 菜花状肿物。2020年4月行腹腔镜膀胱部分切除+左侧盆腔肿物姑息切除术。术后病理示：符合脐尿管腺癌复发（黏液腺癌）。免疫组织化学法检测示：HER-2（++），MLH1（-），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），CK20（+），CK7（灶性+），P53（90%，+），CR（-），Calvetinin（-），CDX-2（弱+），PAX-8（-），Ki-67（40%，+）。术后基因检测：TP53 基因突变（突变丰度71.88%），TMB 为4.666 7。患者术后病理为dMMR 型，安罗替尼+特瑞普利单抗四线治疗至2021年2月。2020年10月胸腹CT 示：脐后膀胱间残留结节缩小，右肺结节消失（图6）。最佳疗效评价为部分缓解（partial response，PR），无进展生存期（progression-free survival，PFS）为8 个月。

图1 首诊盆腔CT

图2 第1 次手术病理

图3 第1 次复发转移CT

图4 二线治疗前CT

图5 第2 次手术前CT

图6 四线治疗后CT

小结脐尿管癌属于罕见的泌尿系统恶性肿瘤，具有预后差、易复发和转移、中位生存46～62 个月的特点。本例患者术后近2年盆腔肿物复发，目前对于脐尿管癌化疗方案无统一标准，靶向治疗研究较少，由于脐尿管癌与结直肠癌和尿路上皮癌相似，小样本研究显示，可使用贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗[1-2]靶向治疗。也有研究表明脐尿管腺癌与结直肠癌具有相同的分子特征，如KRAS 突变，部分病例BRAF 突变[3-4]。因此建议此类患者可行基因检测指导精准治疗。本例患者基因检测提示TP53 突变，TMB突变负荷＞5。对于TP53 突变，临床前研究已报道P53 功能缺失，可抑制检查点激酶1（Chk1）和Wee1等DNA 损伤检查点，从而增强导致DNA 损伤药物的活性[5-6]。因此，给予患者二线奥拉帕利联合瑞戈非尼治疗是临床治疗新的尝试。本例患者因盆腔内肿物再次增大，行二次盆腔肿物姑息性减瘤术，并且获得术后病理。第1 次姑息术后检测到HER2 基因扩增，给予患者双靶的抗HER2 治疗[7]。第2 次姑息术后免疫组织化学法检测提示为dMMR 型。近年来免疫检查点抑制剂使高度微卫星不稳定的患者获益明显[8-9]。因此，在四线治疗给予患者小分子TKI 药物安罗替尼联合特瑞普利单抗免疫治疗，并使患者PFS获益时间最长，这也是本例治疗方式为脐尿管癌治疗提供的新思路。