肿瘤患者VTE风险评估模型的研究进展*

黄珏 刘雨婷 崔久嵬

1 肿瘤相关VTE 的流行病学

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是恶性肿瘤患者中最常见的并发症之一，是肿瘤中除肿瘤外最常见的死因。约有20%的VTE 患者与肿瘤相关[1-4]，且发生率在逐年增加[5]。肿瘤患者合并血栓的风险是非肿瘤患者的4～7 倍，在特定的肿瘤类型风险会更高[6]。肿瘤治疗措施中的化疗也是VTE 的独立风险因素，每年与化疗相关VTE 的发病率大约为11%，且发病率随着不同的化疗药物的使用可上升至20%[7]。VTE 也作为肿瘤患者生存率、生存质量的重要影响因素[8]。

患者因此所承担的医疗费用明显增加，有证据表明合并VTE 的肿瘤患者较未发生组的医疗费用高出40%～50%[9]，但预后却显著变差，死亡率明显升高[10-11]。早期发现肿瘤发生VTE 的关键是风险评估模型，但肿瘤发生VTE 具有相应的异质性，且受到多方面因素的影响，建立完善的风险评估模型单因素分析是远远不够的，所以亟待建立能对肿瘤患者进行精准风险分层的多因素风险评估模型。

2 VTE 风险评估模型

目前肿瘤患者发生VTE 的概率是4%～20%，这意味着超过80%的患者很可能不会发生VTE，如果这部分患者接受血栓预防措施，不仅会增加患者出血风险及经济负担，同时会延误化疗周期及治疗。那么高效的风险评估模型对肿瘤患者进行风险的评估尤其关键。当前研究和应用较为广泛的VTE 风险评估模型有Caprini 模型、Vienna 模型、Khorana 模型等，各模型见表1。

表1 常用风险评估模型特点

2.1 Khorana 模型及其衍生模型

Khorana 模型源于Alok Khorana 博士对肿瘤行化疗的患者特点总结。该模型包括了原发肿瘤部位、化疗前血小板计数≥350×109/L，血红蛋白水平＜100 g/L或者正采用一种红细胞生长因子治疗，化疗前白细胞计数＞11×109/L 和体重指数≥35 kg/m2作为风险指标。大约75%的肿瘤相关VTE 发生在门诊患者，所以门诊患者作为肿瘤患者筛查的主要人群，而Khorana 模型所包含的指标简单易得，在门诊肿瘤患者常规复查项目几乎均能被涵盖，且是当前在肿瘤合并VTE 筛查中被验证和使用的最多的模型之一。有研究发现Khorana 模型对于肿瘤患者的预后也有预测能力[11]。

但Khorana 模型也存在较多问题。首先，Khorana模型中BMI 界值为35 kg/m2，但我国女性体型偏小，所以对于我国女性适用性不高。有研究显示BMI 为24.33 kg/m2可以取得最大Youden 指数，当取新的BMI 值时Khorana 模型的预测能力较之前明显提高[12]。其次，Khorana 模型在不同实验设置及不同癌种中筛查能力不尽相同，在不少验证研究中显示风险预测能力较差，这可能与当前肿瘤治疗方法多样化，如抑制血管生成药物、免疫治疗、内分泌治疗等。Khorana 模型尤其对于高风险癌种筛查能力较弱，如肺癌[20-23]和胰腺癌[24]，但Khorana 模型对于排除无需使用血栓预防的中、低危患者有较强的预测能力，且特异性较高，这结合肿瘤患者发生VTE 的概率是有相当的优势[25]。然后Khorana 模型对风险分层能力有限，有研究表明发生VTE 的患者多属于Khorana 的中、低风险组，高危险组的VTE 发生率反而偏低[26]。研究发现Khorana模型对于肿瘤患者的预后也有预测能力[20]。但不少研究也验证了Khorana 模型的预测能力，有研究发现高龄作为VTE 的高危因素之一[27]，通过重新界定Khorana 模型中的风险因素阈值，如加入年龄因素和降低BMI 阈值可能提高模型的预测力及分层能力。

有一些在Khorana 模型基础上增加或调整风险因素的风险模型。Vienna 模型增加了D-2 聚体和sP选择素两个因素。D-2 聚体是一个敏感性极高的指标，且不受化疗药物影响，能够作为风险模型中VTE 的排除指标[14]。该模型使得阳性预测值从22.1%(Khorana 评分) 提高到42.9%[28]。而PROTECHT 模型加入化疗药物（顺铂/卡铂，吉西他滨）这一风险因素，是专门针对肿瘤患者发生VTE 的风险评估模型，主要应用于内科非手术患者中。但缺点是化疗药物与癌种两变量之间存在相互作用。最近有研究致力于建立一个适用于门诊简易且有效的风险评估模型，CATSnomogram 模型选取了Khorana 模型和Vienna模型中最强的风险因素（肿瘤部位及D-2 聚体），而研究证明该模型有可能筛选出能从血栓预防或治疗中获益的患者，但目前验证试验较少[14]。

2.2 Caprini 模型

Caprini 模型在2010年更新成较为成熟的版本。该模型包括了40 个不同的风险因素，并将结果划分为低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、极高危（大于5 分）组。Caprini 模型所包含的风险指标大多数与外科相关，很多验证性研究的对象大多以外科患者为主，但有研究表明其同样适用于内科患者[29]。

Caprini 模型涵盖风险因素全面，包括凝血因子突变、家族史及手术史等，且多数均能从病史中获得，结合电子病历能够对患者进行快速的评分。Caprini 模型在外科患者预测VTE 证明有效，且被国内外多指南推荐使用于评估非骨科手术患者的VTE 风险。针对我国人群验证研究表明，Caprini 模型较Padua 模型灵敏度更高，总体预测能力也较强，但特异性较差[30]。Caprini 模型相对于其他风险评估模型所需相对耗时较长，还包含了门诊常规检验中非常规筛查的指标，价格及阳性率的效益比较低，患者复查时依从性较差。有研究提出Caprini 模型虽涵盖指标全面，但对血栓风险分层能力较差，且未考虑肿瘤相关风险因素。

未来针对于Caprini 模型可以完善的包括：首先，可以删减部分相关度不高的指标，不仅可以降低患者的医疗费用，且助于提高特异性。其次，可以针对于一些风险指标更加细化，如针对我国肿瘤患者发生VTE 特点，年龄分段可以更加细化，包括年龄＜50 岁、50～75 岁及≥75 岁；也可以针对手术类型或手术时长进一步细化，这对于风险分层及指导血栓预防有重要意义。最后，可以加入与肿瘤发生VTE 相关的风险因素提高预测水平，如肿瘤部位、D-2 聚体等。进一步完善风险指标及调整阈值，使得模型更加符合我国人群特点，明显提高预测能力。

2.3 TIC-Onco 模型

在多项研究下发现在考量临床特征与肿瘤合并VTE 关系时未能将遗传因素考虑进去，而近期维也纳小组也发表了FV-Leiden（rs6025）突变能够使得肿瘤患者发生VTE 的概率提高一倍[31]。最近英国一项研究通过TaqMan 基因分型分析和EP1 Fluidigm 平台分析，尝试建立一个符合当前临床特征与遗传因素相结合的风险评估模型—Tic-ONCO 模型。纳入了临床特征（BMI≥25 kg/m2；家族史；肿瘤位置）及显示与肿瘤患者发生相关的几种基因突变类型（rs2232698、rs6025、rs5985、rs4524）[19]。

Tic-ONCO 模型在高危肿瘤中显示出了较Khorana模型更好的预测能力，尤其具有更高的敏感性，这可能与Tic-ONCO 模型调整了BMI 阈值相关。而且基因检测是一种无需反复跟踪及复查的指标。但该模型内部验证样本量较小，缺少大量临床验证，且研究中选择的肿瘤人群仅限高危癌种（结肠癌、食管和胃癌、肺癌和胰腺癌）。基因检测在常规检验实验室无法完成，耗时较长，且显著增加了检查费用，患者依从性较差。

以往大多数研究对血栓形成与遗传因素之间关系的报道会将肿瘤患者除外，所以关于肿瘤患者发生VTE 与基因的关系的研究很少。而近些年有研究发现遗传因素可能作为肿瘤患者血栓发生的风险因素之一。如FV-Leiden 突变是遗传性对活化蛋白C 的抵抗，是一种由突变因子V（凝血因子V Leiden）引起的血栓性疾病。有研究显示FV-Leiden 突变与其他血栓风险因素（血小板、白细胞计数、血红蛋白水平及肥胖）的风险比均在2 左右水平及肥胖）的风险比均在2 左右[31]。未来可以针对不同基因突变类型与我国肿瘤合并VTE 的关系进一步探讨，将可利用的类型纳入到模型中指导血栓的预防。

3 风险评估模型的探索

基于CASSINI[32]及AVERT[33]的Ⅲ期临床实验显示出口服抗凝药（DOAC）对于肿瘤患者预防VTE的有效性及安全性，美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等专家组所推出的指南虽对接受抗肿瘤治疗的门诊患者不建议进行常规的血栓预防，但对于Khorana 模型≥2 分的中高危肿瘤患者可以提供阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素（LMWH）以预防血栓。可见风险评估模型在肿瘤患者预防VTE 发生中的重要地位。但目前现有的多种风险预测模型共同特点是预测能力较差，分层效果及指导意义偏低，未能同时把握敏感性与特异性的关系，这可能与高价值的生物标志物特征未被发现相关。而对于患者的风险分层依赖于肿瘤相关的临床特征及高价值的生物标志物。

3.1 生物标志物

D-2 聚体是一个敏感性和阴性预测值高的标志物，因此在模型中显示出明显的优越性，Vienna 模型仅通过在Khorana 模型基础上加入D-2 聚体及P-选择素显示出优于Khorana 模型的预测能力，而主要原因是纳入了D-2 聚体[34]。在肿瘤发生的急性期往往伴随着凝血因子的升高，尤其是Ⅷ因子。Ⅷ因子是内源性凝血过程中必不可少的凝血因子。有研究显示，Ⅷ因子与D-2 聚体在肿瘤患者发生VTE 时同样会升高，并且与患者的预后相关[35]。目前有不少生物标志物显示出与肿瘤合并VTE 相关，通过纳入简单易得的生物标志物，持续追踪指标的变化为筛查VTE 的发生具有重要作用。

3.2 种族与人群

肿瘤相关临床特征中很关键的是关于不同种族或人群中风险模型的适用性。不少研究提示了种族差异与VTE 发生率之间的关系。美国有研究显示，与白人相比美国黑人VTE 的发生率可能高出40%，且美国黑人中FV-Leiden 突变和凝血酶素G20210 突变的概率非常低[36]，这意味着人种可能是VTE 有力的风险因素。而当前应用最多的模型，包括Khorana 和Caprini 模型均未考虑人种这一风险因素。将不同种族或人群因素加入到考量因素之一将提高模型的预测能力和适用性，继而制定个体化的风险评估模型。

4 结语与展望

目前肿瘤患者预防VTE 的抗凝药物主要是LWMH 和DOAC，LWMH 的优势在于抗凝效果和出血风险可随时监测，剂量实时调整，抗凝效果稳定在临床上已被广泛使用，但价格较为昂贵。而DOAC 的抗凝效果与LWMH 效果相当，且药物依从性明显高于注射使用的LWMH，有研究表明DOAC 出血风险较LMWH 高，但主要出血事件的增加似乎仅限于胃肠道肿瘤[37]。无论是抗凝药物所带来的出血风险，还是发生VTE 所导致预后不佳，都可以通过风险评估有效地降低。

对肿瘤患者进行风险评估的目的是通过简单易得的测量指标将肿瘤患者进行风险分层，筛选出肿瘤患者中VTE 的高风险人群能早期进行预防性治疗，从而改善患者的预后及降低死亡率。低风险人群可于门诊定期复查，既降低了预防治疗的出血等风险，也减少了患者高额医疗费用。而这都依赖于高效的风险评估模型的建立。当前风险评估模型仍保留十余年前的数据及风险因素，使得临床实施过程中可能存在一部分患者的漏诊或是高估了血栓风险，继而导致漏诊患者治疗中断和预后不佳。尽管目前可使用的风险评估模型很多，也纳入了不同的风险因素，但在不同人群中预测能力不同。因此完善的模型应纳入新的高价值临床特征或是生物标志物因素，删减相关性低的指标可显著提高模型的预测力，在具有不同人群特点的患者中应用模型应根据特点适当调整阈值或细化分组。

未来通过生信技术与电子病历大数据的合并可以得到最优VTE 风险评估模型所需的风险因素，为追求精准个体化医疗的肿瘤血栓预防提供一种革命性的实践循证医学的方式。基于大数据的发展和挖掘，更重要的是分子生物学等方面对血栓形成机制方面的研究，从而有利于发现高价值的生物标志物，不断地丰富风险预测模型，提高其敏感性和特异性。高效的风险评估模型是精准筛选危险人群及降低肿瘤患者中VTE 的发生率的基石，继而根据低、中、高危分层对肿瘤患者进行干预，在临床应用中又可以观察其预测效力和干预效果，不断调整及发展，更好地为肿瘤患者提供高效力、早预防、低风险（出血）、消费少的评估及预防措施。