赖氨酸磷酸氢钙颗粒联合重组人生长激素对矮小症患儿生长发育的影响

陈立娟，李斌，杨丽昕，敬小青 (承德医学院附属医院，河北承德 067000)

矮小症(short stature，SS)指在相似生活环境下患儿的个体身高低于同性别、同年龄、同种族正常人群平均身高达2个标准差者(-2SD)，或低于第3百分位数者[1]。目前，儿童矮小症已成为儿童保健生长发育门诊的常见病之一，身材矮小不仅影响患儿的生理发育，对患儿的心理健康也会产生巨大的负面影响，必须积极进行治疗干预，否则患儿达到理想身高的可能性几乎为零[2]。目前临床研究显示，矮小症患儿存在生长受限、骨代谢指标异常等情况，骨代谢指标异常可影响骨生长发育，进而导致生长受限，最终导致矮小症的发生[3]。因此寻找有效促进矮小症患儿生长发育的药物对促进患儿生长具有重要的作用，本研究将赖氨酸磷酸氢钙颗粒、重组人生长激素联合应用于矮小症患儿的治疗中，分析其对患儿骨代谢的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年1月就诊于承德医学院附属医院并接受治疗的矮小症患儿60例作为研究对象，按照完全随机法分为单药A组、单药B组和联合治疗组各20例，另外选取因各种原因未进行临床药物治疗的20例患儿为对照组，四组患儿性别、年龄、身高、疾病类型比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究所有患儿家属均知情，并签署了知情同意书，且经我院伦理委员会批准[批准文号：(2016)伦审第58号]。

表1 四组患儿一般资料比较

纳入标准：(1)身高低于同种族、同性别、同年龄患儿均值2个标准差以上，或者低于正常儿童生长曲线第3百分位数以下；(2)患儿出生时的身长及体质量都正常，且身材匀称；(3)生长速率慢或正常，一般每年≤4 cm，骨龄正常或延迟；(4)不存在营养障碍与全身器质性疾病，染色体检查正常[4]；(5)单药A组、单药B组、联合治疗组患儿疗程≥1年，对照组患儿随访≥1年。

排除标准：(1)排除头颅肿瘤、染色体异常、先天遗传代谢性疾病和营养不良；(2)排除先天畸形、慢性疾病、遗传代谢病和其他内分泌疾病；(3)未按规定剂量及疗程用药及未按要求随访[4]。

药物来源：重组人生长激素注射液(长春金赛药业股份有限公司，国药准字S20063031，规格：30 IU/10 mg，每瓶3 mL)；赖氨酸磷酸氢钙颗粒(哈药集团三精儿童大药厂，国药准字H23022569，每袋5 g，每袋含盐酸赖氨酸0.5 g，磷酸氢钙0.5 g，辅料为蔗糖)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 单药A组采用重组人生长激素治疗，每晚睡前0.5 h皮下注射重组人生长激素0.15 U/(kg·d)，连续用药12个月。单药B组采用赖氨酸磷酸氢钙颗粒治疗，每次1袋，每日2次，温开水冲服，即为每日口服赖氨酸1 g+磷酸氢钙1 g，连续用药12个月。联合治疗组采用赖氨酸磷酸氢钙颗粒联合重组人生长激素治疗，重组人生长激素用法用量同单药A组，赖氨酸磷酸氢钙颗粒用法用量同单药B组，连续用药12个月。

1.2.2 垂体磁共振(magnetic resonance，MRI)检查 所有患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月时采用GE signa HDX 1.5 T超导MR成像系统进行垂体MRI扫描，得出垂体冠状高径、冠状宽径、矢状前后径。

1.2.3 生长发育情况评价 采用身高、体质量测量仪检测所有患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月身高、体质量，首先让患儿以立正的姿势进行测量，双眼目视前方，挺胸收腹，两手自然下垂，手指并拢，脚跟靠拢，脚尖分开 60度，连续测量3次取平均值。计算年生长速率，年生长速率为(治疗后身高-治疗前身高)/时间间隔×12。计算体质量指数(body mass index，BMI)，BMI=体质量/身高2。

1.2.4 骨代谢指标检测 采用酶联免疫吸附试验法检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月骨钙素、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(type Ⅰ collagen crosslinked carboxy-terminal peptide，ⅠCTP)水平。采用罗氏cobase601电化学发光仪检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)水平。

1.2.5 促甲状腺激素(TSH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGF-BP3)水平检测 抽取患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月清晨空腹静脉血3 mL，以离心半径5 cm、转速3 000 r/min离心处理10 min，分离上层血清，保存备用。采用放射免疫分析法检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月TSH水平。采用德国西门子全自动Immulite 2000化学发光法检测仪检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月IGF-1、IGF-BP3水平。

1.2.6 维生素D水平检测 采用酶联免疫吸附试验法检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月维生素D水平，使用罗氏E602电化学发光仪检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月25-羟基维生素D水平。

1.2.7 血钙、血磷、碱性磷酸酶检测 使用罗氏E602电化学发光仪检测患儿治疗前、治疗6个月、治疗12个月血钙、血磷、碱性磷酸酶水平。

1.2.8 临床疗效评价 根据单药A组、单药B组、联合治疗组患儿年生长速率评价临床疗效，包括显效、有效、无效3个标准。显效：年生长速率≥7 cm；有效：5 cm≤年生长速率<7 cm；无效：年生长速度<5 cm。总有效率=显效率+有效率。

1.2.9 不良反应 统计单药A组、单药B组、联合治疗组患儿用药期间血糖升高、恶心呕吐、皮肤红肿等不良反应发生情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 垂体MRI检查结果比较

治疗前四组患儿垂体MRI检查结果比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月、12个月单药A组、单药B组、联合治疗组垂体冠状高径、冠状宽径、矢状前后径高于对照组，且联合治疗组高于单药A组、单药B组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 垂体MRI检查结果比较

2.2 生长发育情况比较

治疗前四组患儿身高、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月、12个月单药A组、单药B组、联合治疗组身高、体质量、生长速率、BMI高于对照组，且联合治疗组高于单药A组、单药B组，差异有统计学意义(P<0.05)。单药A组、单药B组生长发育情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 生长发育情况比较

2.3 骨代谢指标水平比较

治疗前四组患儿骨钙素、BAP、ⅠCTP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月、12个月单药A组、单药B组、联合治疗组骨钙素、BAP、ⅠCTP水平高于对照组，且联合治疗组高于单药A组、单药B组(P<0.05)。单药A组、单药B组骨钙素、BAP、ⅠCTP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 骨代谢指标水平比较

2.4 TSH、IGF-1、IGF-BP3水平比较

四组患儿不同时间点TSH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前四组患儿IGF-1、IGF-BP3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月、12个月单药A组、单药B组、联合治疗组IGF-1、IGF-BP3水平高于对照组，且联合治疗组IGF-1、IGF-BP3水平高于单药A组、单药B组(P<0.05)。单药A组、单药B组IGF-1、IGF-BP3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 TSH、IGF-1、IGF-BP3水平比较

2.5 维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶水平比较

治疗前四组患儿维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月、12个月单药A组、单药B组、联合治疗组维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶水平高于对照组，且联合治疗组高于单药A组、单药B组，差异具有统计学意义(P<0.05)。单药A组、单药B组维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶水平比较

2.6 临床疗效和不良反应比较

三组患儿临床疗效比较差异无统计学意义(χ2=1.556，P>0.05)；三组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.019，P>0.05)，见表7。

表7 三组患儿临床疗效和不良反应比较

3 讨论

矮小症是指身高低于同年龄同性别同种族儿童正常参考值达2个标准差或低于第3百分位数，而且不存在内分泌性、全身性及营养性疾病，染色体无异常，组织器官未发生器质性病变，不存在慢性病变且骨骼发育正常[5-6]。目前临床上对于矮小症的具体发病机制尚不完全明确，仍无特效治疗方案，因此寻找有效促进矮小症患儿生长发育的药物具有重要的意义。

生长激素属于一种由腺垂体所分泌的蛋白质，在机体处于正常状态时，可促进蛋白质合成代谢，促进细胞生长增殖、骨细胞增殖、骨骼生长等，而矮小症患儿往往存在生长激素缺乏[7-9]。重组人生长激素是由191个氨基酸残基或者N端具有一甲硫氨酸的192个氨基酸残基所组成的蛋白，与生长激素的作用相同，可促进生长发育，适用于治疗矮小症[10-12]。另有研究发现，人体中所必须的氨基酸家族成员赖氨酸具有促进生长发育、改善中枢神经功能、增强免疫的作用，机体长期缺乏赖氨酸会导致生长停滞不前，适当补充赖氨酸对机体生长发育具有促进作用[13-14]。赖氨酸磷酸氢钙颗粒属于一种可促进幼儿正常生长发育的药物，其所含赖氨酸是维持人体氮平衡的必须氨基酸之一，具有促进人体生长的作用，钙离子参与骨钙的形成与骨折后骨组织的重建以及肌肉收缩、神经传递、凝血机制，并降低毛细血管的通透性等[15]。本研究将赖氨酸磷酸氢钙颗粒用于辅助重组人生长激素治疗小儿矮小症，结果发现，两者联合治疗效果较为理想，表现为骨钙素、BAP、Ⅰ型胶原C端肽等骨代谢指标表达异常被纠正。

矮小症患儿疾病的发生与机体维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶缺乏和垂体发育不足明显相关[16-17]。本研究结果显示，在重组人生长激素的基础上使用赖氨酸磷酸氢钙颗粒辅助治疗的患儿维生素D、血钙、血磷、碱性磷酸酶含量明显升高，且经MRI检查显示，患儿垂体发育恢复正常，提示两者联合可增加机体赖氨酸含量，改善生长停滞不前现象。

各部位的骨细胞皆有促甲状腺激素受体存在，主要通过生长激素促进软骨成长，其次促甲状腺激素的转运和代谢酶都在软骨细胞和骨骼细胞中，说明软骨细胞和骨骼细胞是促甲状腺激素的生理靶细胞[18]。在患儿治疗过程中药物可能会损伤患儿甲状腺功能，临床上多采用TSH评价甲状腺功能，TSH是由腺垂体分泌的，负责调节甲状腺细胞的增殖、甲状腺激素的合成和分泌，成分为糖蛋白，可以促进甲状腺机能和促使腺体增大[19]。本研究中患儿治疗前后TSH含量无明显改变，提示两者在促进患儿生长发育的同时不会影响甲状腺功能，应用较为安全。

矮小症的发生与机体内多物质分泌异常相关，如IGF-1、IGF-BP3等与生长发育有关的物质，生长激素属于促生长最重要的一种激素，刺激软骨组织同时在局部产生大量IGF-1，促使软骨组织细胞大量繁殖，促进骨生长、蛋白质的合成、脂肪的分解，影响机体的糖、水、矿物质代谢[20-21]。临床研究显示，生长激素具有促进肝脏产生IGF-1、IGF-BP3的作用，血液循环中的IGF-1在靶细胞的生物利用度由IGF-BP3调节，可促进骨骼细胞增殖、分化，在个体生长发育中具有重要的作用[22-23]。本研究采用IGF-1、IGF-BP3水平变化评估患儿生长发育情况，结果发现，应用赖氨酸磷酸氢钙颗粒辅助治疗的患儿IGF-1、IGF-BP3含量升高，提示赖氨酸磷酸氢钙颗粒可促进赖氨酸人体生长，钙促进骨钙的形成，最终改善矮小症状。

综上所述，赖氨酸磷酸氢钙颗粒联合重组人生长激素治疗矮小症患儿，可改善骨代谢异常，促进生长发育，效果显著。本研究存在一定的局限性，首次将两者应用于矮小症的治疗中，且所纳入的样本量较少，在数据统计时可能存在一定的偏倚，因此，结果还需后续研究进一步验证，并深入研究其具体作用机制。