移植肾糖尿病肾病的临床病理及预后分析

张 飘 谌达程 梁少姗 梁丹丹 徐 峰 朱小东 杨 帆 陈劲松 刘志红 曾彩虹

糖尿病(DM)的发病率逐年递增,其微血管并发症糖尿病肾病(DN)已超越原发性肾小球肾炎,成为世界范围内慢性肾脏病的首要病因[1]。晚期DN患者预后较差,肾移植是进展为终末期肾病(ESRD)患者的最佳选择。然而,高达37%～52%的DN患者于肾移植术后5～8年内复发[2-4],威胁着移植肾的生存。此外,供受体人类白细胞抗原 (HLA)不匹配、尸体供肾、丙型肝炎病毒(HCV)感染、术后高剂量糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的使用导致肾移植受者发生移植后糖尿病(PTDM)的风险增加[5-6]。PTDM发病的高峰期是术后1年,发病率17%～50%[7-9],血糖控制不佳的患者在PTDM诊断4～6年进展为DN[4,10],最终导致移植肾功能下降甚至失功。相比自体肾DN,我们对移植肾DN的认识还远远不足。因此,本研究旨在探讨移植肾DN的临床病理特征及预后。

对象和方法

研究对象选取国家肾脏疾病临床医学研究中心2009年12月至2021年7月行移植肾活检诊断为DN的受者。纳入标准:(1)移植前有DM或PTDM病史;(2)移植肾活检可见系膜基质增生、典型K-W结节形成和(或)电镜下肾小球基膜(GBM)均质增厚。

临床和实验室资料收集患者的年龄、性别、自体肾原发病、供肾来源、术后免疫抑制方案、移植肾活检距肾移植的时间、移植肾活检时糖尿病病程、血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(Alb)、24h尿蛋白定量(UPro)、糖化血红蛋白以及移植肾DN的诊治及转归情况等。

肾组织病理检查肾活检组织常规行免疫荧光、光镜和电镜检查。光镜下观察项目包括系膜基质增生、K-W结节、透明滴/纤维帽、微血管瘤、肾小管萎缩间质纤维化(IFTA)和急性肾小管间质损伤(ATIL)比例等;电镜观察GBM厚度、电子致密物沉积的部位和足细胞足突融合比例。

相关指标定义中等量蛋白尿:UPro 1～3.5 g/24h;估算的肾小球滤过率(eGFR)采用慢性肾脏病学流行病学协作方程(CKD-EPI)计算;移植肾功能不全:eGFR<60 ml/(min·1.73 m2);终点事件:受者eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或再次行肾脏替代治疗;随访截止至2021-07-09或患者发生终点事件。

统计学方法采用《SPSS 26.0》统计软件分析。计数资料以频数和百分率表示,正态分布的计量资料以均数±标准差表示,非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示。

结 果

本研究共纳入移植肾DN患者13例,4例移植前患DM(例1～4),9例PTDM(例5～13)。13例患者均为男性,肾移植术后接受指征性移植肾活检,平均年龄46.6±9.6岁,中位SCr 144.1(90.2,194.5)μmol/L,中位UPro 1.4(0.5,3.8) g/24h,平均Alb 35.9±4.6 g/L(表1)。肾活检病理均表现为系膜基质增生、非萎缩肾小管基膜增厚、小动脉透明变性和GBM增厚,仅3例伴K-W结节,透明滴形成2例,3例见微血管瘤(表2)。2例失随访,余11例末次随访时距肾移植的平均时间为150.3±64.7月,肾活检后中位随访17.0(6.0,31.0)月,6例SCr逐渐上升,3例进展为ESRD(表3)。

表1 移植肾糖尿病患者的临床及实验室资料

表2 移植肾糖尿病患者的病理资料

表3 移植肾糖尿病患者的治疗及随访资料

移植前DM患者出现DN的临床病理及预后4例患者移植前中位DM病程61.0(53.4,131.4)月,移植肾活检距肾移植的平均时间为72.3±65.8月。其中,例1自体肾活检为DN合并膜性肾病(MN),肾组织磷脂酶A2受体(PLA2R)抗原及血PLA2R抗体阳性(588.4 RU/ml),术后14月活检为DN伴K-W结节合并MN,血PLA2R抗体转阴,免疫荧光示PLA2R抗原与IgG4沿GBM共沉积(图1A～C),予利妥昔单抗(RTX)治疗,随访31月尿蛋白和SCr基本稳定。例2自体肾为MN,术后108月活检为DN合并MN,肾组织见PLA2R抗原沉积(未做IgG亚型),予RTX治疗,暂未随访。例3移植肾活检表现为单纯DN,随访6月尿蛋白部分缓解,末次SCr 81.3 μmol/L。例4移植肾合并IgA肾病(IgAN),暂未随访。

图1 移植肾糖尿病肾病合并非糖尿病肾脏病变患者的病理改变A～C:移植前糖尿病患者出现糖尿病肾病合并膜性肾病(例1)；A:自体肾活检肾小球基膜上皮侧见钉突形成(PASM-Masson,×400);B:移植肾活检肾小球基膜上皮侧较多嗜复红物沉积(PASM-Masson,×400);C:移植肾活检肾小球基膜上皮侧见高密度的电子致密物分布,基膜广泛增厚伴足突节段融合(EM);D～F:移植后糖尿病患者出现糖尿病肾病合并免疫复合物介导性肾小球肾炎(例6)；D:肾小球系膜区重度增宽,毛细血管袢呈瘤样扩张(PAS,×400);E:肾小球K-W结节形成,部分基膜节段分层(PASM-Masson,×400);F:肾小球基膜均质增厚,伴系膜区和基膜内皮下电子致密物(EM)

PTDM患者出现DN的临床病理及预后9例患者中3例HCV阳性,6例尸体供肾,3例联合他克莫司(FK506)、6例联合环孢素A(CsA)维持性免疫抑制治疗,3例术后使用甲泼尼龙冲击治疗抗排斥反应。移植后出现DM的中位时间为24.6(1.0,48.5)月,DM出现到移植肾DN诊断的平均时间为71.6±59.2月。移植肾活检时7例表现为移植肾功能不全(中位SCr 201.0 μmol/L),6例尿蛋白升高(中位UPro 1.4 g/24h),2例低白蛋白血症,6例伴轻～中度贫血,3例镜下血尿。共8例合并非糖尿病肾脏病变(NDRD),其中IgAN 4例,免疫复合物介导性肾小球肾炎(ICMGN)(例6肾组织病理改变见图D～F)、慢性移植肾肾小球病(TG)合并ICMGN、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)同时合并慢性抗体介导的排斥反应及CNI相关肾损害各1例,例12和例13移植肾重复活检合并TG。PTDM诊断后,6例静脉注射胰岛素、3例口服药物降糖。末次随访时,移植肾DN合并IgAN者肾移植术后96～250月SCr相对稳定(<231 μmol/L),而合并TG或FSGS者2例SCr倍增,2例进展为ESRD。

讨 论

DN是世界范围内ESRD的主要病因[1],肾移植显著改善了患者的预后,较透析而言远期获益更高。等待肾移植的受者中,DM患者约占30%～40%,且这一比例呈上升趋势[11]。肾移植术后DN的复发率高达37%～52%[2,4],病理证实复发通常发生在术后5～8年[2,12],最早可见于术后2年[13]。复发性DN确诊3年内,移植肾的丢失率高达80%[12]。术后严格控制血糖是预防DN复发、提高移植肾存活率的关键[14]。本研究报道了13例移植肾DN,其中4例移植前即患DM。1例自体肾MN合并DN,肾移植术后6月尿蛋白转阳,术后14月行移植肾活检明确MN复发的同时,早期诊断出DN,经RTX治疗和严格的血糖控制,目前SCr基本稳定。因此,移植肾活检不仅可以早期诊断DN,还是提高移植肾DN患者NDRD检出率的重要手段,反之由于NDRD的存在如合并的MN,也可以早期肾活检明确移植肾DN的诊断。积极治疗NDRD、及时调整不良的生活方式和严格控制血糖有助于延缓移植肾DN患者的病情进展。

PTDM是肾移植术后常见并发症,最易发生在术后1年内[8,15]。高龄、肥胖、DM家族史等均会增加PTDM的患病风险[5-6,16-18]。本研究结果显示,移植后出现DM的中位时间为2年,50%的患者术后1年左右发生PTDM,与既往研究基本一致。PTDM增加心脑血管疾病的发生率和死亡率,部分患者逐渐进展为DN,最终导致移植肾丢失[19]。本研究观察到9例患者平均在PTDM 6年左右诊断为DN,临床表现为中等量蛋白尿和移植肾功能不全。与移植肾DN合并IgAN的患者相比,合并TG或FSGS者预后相对较差,可能与移植肾TG或FSGS的患者自身预后不佳有关,移植肾DN合并不同NDRD预后的差异,需要在更大样本量的研究中进一步探讨。目前探讨移植肾DN发病机制的研究欠缺,PTDM患者一旦发展为DN,药物延缓DN进展的疗效不容乐观。因此,对于肥胖或有DM家族史等高危患者,应尽量选择活体供肾或HLA匹配良好的供肾,督促患者术后密切监测血糖及糖化血红蛋白,并进行生活方式指导,如合理饮食、适当锻炼等。

移植肾DN的病理改变最早表现为肾小球和肾小管基膜均质增厚,系膜基质增生形成的典型K-W结节通常见于疾病的进展期。由于肾移植术后绝大多数患者会接受指证性或程序性肾活检,临床上经移植肾活检诊断为DN时,典型K-W结节并不常见[12]。本研究中,13例移植肾DN诊断时仅3例伴K-W结节形成,提示电镜检查对于移植肾DN的诊断具有重要意义。此外,我们发现11/13例患者合并NDRD,其中以IgAN多见,可能与我国自体肾中IgAN是最常见原发性肾小球疾病有关。

小结:移植肾DN可由移植前或移植后出现的DM导致,临床表现为中等量蛋白尿和移植肾功能不全,病理下典型K-W结节并不常见,合并FSGS和TG者较合并IgAN者预后差。