动态动脉硬化指数在早期诊断肾脏损害的研究进展

蔡 迪 徐峥嵘 陈 军

1 广东医科大学，广东省湛江市 524023； 2 广东医科大学深圳宝安临床医学院 深圳市宝安区人民医院心血管内科

肾脏损害可以是因肾脏本身某种因素异常造成，也可以是由于糖尿病、原发性高血压、自身免疫性疾病、血液系统疾病等疾病引起，指肾脏小动脉病变(如硬化、痉挛、退化等)导致肾脏本身缺氧和缺血，甚至肾脏的实质发生了纤维化，继而使近端肾小管对正常滤过的蛋白重吸收发生异常，导致肾功能加剧减退，最终引起尿毒症。倘若糖尿病和高血压患者长期以来不采取干预措施，那么便容易使肾脏组织发生损害，尽管如此，肾脏损害的发病率在全球范围内还是逐年递增，不仅对人类健康造成不良的影响，而且还增加了经济负担。此外，由于肾脏本身代偿能力相当强，初期并没有特别显著的表现，而且早期的形态结构未见异常改变以及血肌酐也通常在正常范围内，甚至肾小球滤过率(GFR)可能也不出现显然下降。因此，寻找一个早期诊断肾脏损害的方法迫在眉睫。

目前，早期诊断肾脏损害主要是依靠血肌酐和尿微量白蛋白(UMA)，但是血肌酐的升高通常滞后于肾脏损害，且当UMA大量出现时便提示肾脏损害已进入无法逆转阶段，因此诊断十分艰辛。众所周知，肾脏病理穿刺活检是诊断早期肾脏损害的金标准，但其是一项侵入性操作，会导致严重的临床并发症，故难以作为一种常规的检查手段。经研究发现[1-4]，胱抑素C(Cys-C)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、视黄醇结合蛋白(RBP)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(uACR)、血清miR-150、血清miR-21和肾动脉阻力指数(RRI)等指标可以用来预测早期肾脏损害，但这存在一定的局限性，如生化检验抽血属于有创检查、血清miRNA提取的费用高且时间较长、超声技术在早期的诊疗正确性可能不高等。

近年来，国内学者发现，动态动脉硬化指数(Ambulatory arterial stiffness index，AASI)作为一种检测指标，可以用来预测早期肾脏损害，整个操作过程与患者的无创性要求十分契合，该指标不仅具有简便、易测、无创、低成本的优点，并且其诊断价值也深受绝大多数患者的青睐，其优势可以说为肾脏损害早期诊断打开了大门。本文就近几年来AASI在早期诊断肾脏损害方面的研究进展做一综述。

1 AASI的基本原理和定义

正常情况下，人体血管如弹性容器一般，在心射血周期内可以使收缩压(SBP)及舒张压(DBP)维持在相对适当的范围，然而当其发生硬化时，容器的弹性功能便会减弱，导致脉压逐渐增大。如此所见，SBP和DBP之间存在一定的动态关系，能够用来反映动脉的弹性，刚好24h动态血压可以提供整一天中SBP和DBP不同时间段的数据，于是Li等[5]根据这一基本原理，把监测到的SBP和DBP全部数据输入SPSS统计软件，以DBP为因变量，SBP作为自变量，求出DBP对SBP的回归直线的斜率(β)，定义AASI=1-β，并主张把AASI用于反映动脉血管硬化，同时也研究发现AASI与脉搏波传导速度(PWV)呈正相关(r=0.51，P<0.01)。基于上述，AASI是24h动态血压延伸出用于评估SBP与DBP动态关系的指标，目前暂无统一规定正常值，一般认为AASI值越接近1，血管的弹性就越差，那么动脉硬化便会越严重[5]。

2 AASI在早期肾脏损害诊断中的临床意义

2.1 糖尿病肾脏损害的早期诊断 糖尿病肾脏损害是糖尿病对微血管损害较为严重且最多见的并发症，目前患病率为30%～40%[6]，随着糖尿病的患病率增加，糖尿病肾脏损害的发病率也跟着升高，糖尿病肾脏损害的病变可以累及全肾，早期是GFR增加、肾脏体积变大，继而促进肾小球毛细血管系膜基质增宽和基膜增厚，若不控制其进展，最终可导致肾小球硬化，严重者出现肾单位闭锁，是终末期肾病(End-stage renal disease，ESRD)的重要缘由[7]。因此，早期诊断糖尿病肾脏损害，早日干预其进展，有非常重要的临床意义。尽人皆知，肾动脉硬化的初期临床表现为GFR下降、肾血管阻力增加和微量白蛋白尿(MAU)。Ratto等[8]研究显示，AASI与尿蛋白的渗透浓度呈正相关，与GFR呈负相关，若AASI提高1个标准差，那么MAU及GFR轻度下降的风险便会增加两倍，并发现伴有MAU或GFR轻度下降的患者，其AASI较无上述合并症者显著升高。可见，AASI不仅是反映动脉硬化的指标，还是一个预测早期肾脏损害的良好指标。随着24h动态血压监测仪的迅速发展及在临床工作中的广泛应用，AASI已成为诊断和评估动脉硬化的重要手段。近年来，多项研究显示，1型和2型糖尿病人群均存在不同程度的动脉硬化，而且国内学者陈利佳等[9]研究发现，糖尿病肾脏损害及非糖尿病肾脏损害患者同样存在上述情况，糖尿病肾脏损害患者的AASI值显著高于非糖尿病肾脏损害患者，且较正常人群的AASI值明显上升[5]。此外该研究还发现，在排除年龄等因素对血压变异性的影响后，糖尿病肾脏损害患者AASI明显大于非糖尿病肾脏损害患者，这可以间接反映糖尿病肾脏损害患者的动脉硬化程度特别严重，警惕糖尿病肾脏损害患者可能较非糖尿病肾脏损害患者存在严重的不良预后。这也从侧面反映了同一程度肾功能水平的糖尿病肾脏损害患者比非糖尿病肾脏损害患者预后更差，更加需要早期干预，更警示我们在日常临床工作中应早期预测患者的动脉硬化程度，及时预防动脉硬化的进一步发展，因为只有早期及时改善患者的动脉弹性，才能更好地改善患者的预后。

另外，Lee等[10]研究显示，AASI不仅是评估动脉硬化的参数，而且还是血压变异性的参数。国外有研究表明[11]，SBP的访视变异性(VVV)是白蛋白尿进展和2型糖尿病肾脏损害的新危险因素。同时，Yeh等[12]研究发现，在具有完整肾功能的患者中，在确诊糖尿病的前10年，不仅SBP的VVV与慢性肾脏病分期的变化明显相关，而且DBP的VVV也与肾功能损害的发生显著相关，SBP的VVV高于16.3mmHg(1mmHg=0.133kPa)或DBP的VVV高于7.6mmHg会显著增加患肾功能下降的风险，此外，与那些既有SBP和DBP的VVV低的患者相比，SBP和DBP高的VVV甚至会使肾功能损害的风险增加到2.773倍。Viazzi等[13]发现，收缩压变异性升高与其他更传统的生物标志物(如年龄、BMI、蛋白尿和高甘油三酯血症)一起被证明是估算的肾小球滤过率(eGFR)随时间下降的独立预测因子，这将SBP的VVV的不利影响延伸到糖尿病肾脏损害的早期阶段，同时血压的VVV也被证实是持续性高血压以及慢性肾脏病发生的强有力预测指标。舒张压与收缩压变异性之比是AASI的主要组成部分，该研究还显示DBP与SBP的VVV与肾功能损害的发生明显相关，那么我们有理由相信AASI有助于预测早期糖尿病肾脏损害。

随着生活方式的改变，糖尿病患者的人数越来越多，糖尿病肾脏损害患者群体也随之增多，从上述得知，AASI对糖尿病肾脏损害具有预测价值。因此，就糖尿病患者而言，联合监测其AASI和VVV，积极开展高危糖尿病人群的检测，对筛选可能为早期肾脏损害的患者给予规范的管理和早期干预，如叮嘱其适当运动、健康饮食、规律作息，定期检测血糖、血压、血脂等，并使三者指标维持在正常水平内，这样不仅可以避免糖尿病肾脏损害的发生，而且能够逆转早期肾脏损害，延缓其进一步发展为ESRD，对于预防糖尿病肾脏损害具有重要的意义。

2.2 高血压肾脏损害的早期诊断 原发性高血压可以引起人体内多个靶器官(如心脏、脑组织、肾脏、眼等)损害，其中受累的肾脏最为多见，当血压过高，对肾动脉血管内皮组织长期冲击，会促进肾脏动脉血管内皮受损、自身血压调节机制失代偿，最终导致肾脏动脉粥样硬化性病变，而肾脏本身的动脉粥样硬化又会造成肾脏的组织供血不足，继续引起肾脏结构和功能发生异常改变，这是高血压肾脏损害的发病机制。除此之外，高血压不仅可以促进患者肾小管通透性异常地增加，而且还有可能引起血液中的血细胞和白蛋白从体内渗漏出尿液中，加剧对肾脏的损害。经过相关的研究发现[14]，高血压肾脏损害的程度进展相对比较缓慢，一般都是持续5～10年后发生，因此，早期诊断与治疗对高血压肾脏损害患者是十分的重要。PWV一直以来被认为是评价动脉硬化的金标准，但由于其需要专业人士操作且测量设备昂贵，导致日常临床工作中应用受到限制[15]。AASI衍生于24h动态血压，与PWV存在相关性，其不仅用于评估动脉硬化，而且可以用来预测早期肾脏损害。刘群威等[16]发现，AASI异常与高血压群体早期肾脏损害独立相关，且异常AASI合并高同型半胱氨酸血症对早期诊断高血压肾脏损害更显著。Eriksen等[17]研究发现，AASI的基线每增加一个标准差，则GFR每年会下降0.14ml/min，AASI升高是年龄相关性GFR迅速降低的独立危险因素。同时侯海霞等[18]研究发现，性别、年龄及AASI与eGFR呈正相关，表明AASI升高是高血压群体早期肾脏损害的独立危险因素。从以上研究我们不难发现，尽管AASI的应用在临床工作中逐渐受到重视，但是AASI受到诸多生理性因素的影响[19]，性别、年龄、平均动脉压、身高等生理性因素与AASI有明显的相关性：(1)女性较男性高15.2%；(2)年龄每增加10岁，AASI增加0.055个单位；(3)平均动脉压每增加10mmHg，AASI增加0.015个单位；(4)身高每增加10cm，AASI增加0.026个单位。另外，虽然AASI与GFR的相关性好，但AASI与尿蛋白的相关性尚未完全得到确认，Skrzypczyk等[20]的一项相关研究显示，虽然在临床本质上，蛋白尿被认为是导致IgA肾病患儿DBP增加的一个危险因素，但未被国内外学术界发现其与AASI的密切相关性，这种情况或许被认为与慢性肾脏病患者蛋白尿产生的因素复杂存在一定的关系。因此，AASI是GFR加速下降的早期指标，这可能与动脉硬化有关，未来还需更多前瞻性研究来进一步证实。

从AASI的基本原理和定义不难看出，AASI不仅可以反映血压的变异性、昼夜节律变化，还能反映动脉硬化的程度，显然是一项复合的指标[21]。经研究显示，MAU是常见早期高血压肾脏损害的表现形式，其多少与ESRD的发展有关。Redon等[22]研究发现，白天DBP可以肯定地预测MAU，而DBP的昼夜比值则可以反向预测MAU，而与年龄、性别和其他动态血压参数无关。Mulè等[23]研究发现，短期血压变异性指数与原发性高血压群体的早期肾脏损害独立相关。同时Farrag等[24]也研究发现，在血压受控且eGFR正常的高血压群体中，短期血压变异性指数与早期肾功能相关。从多项研究表明，AASI与血压变异性相关，那么我们有依据支持AASI可以作为一种检测指标，有助于预测早期高血压肾脏损害。

我国高血压主要以盐敏感较为常见，日常饮食的不良习惯促使高血压群体日渐增多，这不仅给此类群体的健康带来危害，而且高血压肾脏损害人群也跟着递增，因此积极开展高危高血压人群检测AASI，对筛选可能为高血压早期肾脏损害的患者给予规范的管理和指导，如限盐、低蛋白饮食、戒烟限酒，纠正肥胖、高血糖、高血脂、高尿酸等代谢异常，调整生活方式等综合性干预，这不仅可以减少或避免发生高血压肾脏损害，更是对判断预后及指导治疗具有重要的临床意义。

2.3 医源性急性肾脏损伤(AKI)的早期诊断 医源性急性肾脏损伤是由某些医源性因素(如肾脏低灌注、药物、手术、感染等)引起的急性肾脏损伤(AKI)，近年来随着介入手段和影像学的不断发展，碘对比剂的使用逐渐增多，对比剂肾病(CIN)作为一种比较特殊的术后AKI，已成为继手术、感染后的医源性AKI的第三大原因[25]。众所周知，CIN是介入治疗中使用碘对比剂后出现较严重的临床并发症，目前其发病的机制并非十分明确，但是有相关的研究表明，CIN的发病机制主要是碘对比剂作用导致肾血流动力学的改变[26]。经相关的研究表明[27]，AASI与RRI等肾损伤指标密切相关，Xu等[4]在急性冠脉综合征(ACS)患者急诊PCI治疗后CIN早期诊断做过探索，研究发现PCI治疗后1h RRI>0.706为ACS患者的急诊PCI治疗后CIN的独立危险因子。此外，国外学者Ucar等[28]发现，CIN和动脉粥样硬化参数(如PWV和反射波增强指数)之间存在相关性，结果表明PCI治疗前较强的主动脉僵硬度可预测稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病患者CIN的发展。结合以上研究成果，推测AASI同样可以早期预测CIN，然而现有的研究中缺乏相关临床数据来确定AASI在CIN中的诊断价值，还有待进一步大样本的前瞻性研究来证实AASI在CIN的临床意义。

就目前而言，预防CIN发生的方法寥寥无几，水化仍然是国内外公认的降低CIN风险的最优选。倘若患者存在心功能不全、高血压等，水化则可能会导致其基础疾病进一步的恶化，故寻找一个敏感、无创的手段势在必行。虽然从上述可知，RRI可以早期预测CIN，但其缺点是没有大样本的前瞻性研究数据支持，早期诊疗准确性有待探究。AASI与RRI相关，同时AASI又可以预测早期糖尿病肾脏损害、早期高血压肾脏损害，那么我们相信其同样可以早期预测CIN。倘若此推论正确，那么对于可能早期发生CIN的患者而言，无疑是一个福音。AASI检测无创、简便、低廉，大多数患者愿意接受，若大样本的数据支持AASI早期诊断CIN，那么我们就能够早期干预其进展，从而改善其预后。此外，在临床工作中，我们也要提高介入技能水平，在操作过程中减少不必要的碘对比剂使用，以降低CIN的发病率，对改善患者预后具有重要的临床意义。

3 结论与展望

AASI作为一种重要的检测指标，由24h动态血压延伸出来，用于反映动脉硬化的严重程度，随着临床工作中的广泛应用和研究的日益深入，发现其不仅能够用来预测早期糖尿病肾脏损害和早期高血压肾脏损害，在近些年的研究中推测其还可以早期预测医源性AKI(如CIN)，此外，相对于其他预测早期肾脏损害的指标而言，其具有简便、易测、无创、低成本的优点。AASI为早期诊断肾脏损害开辟了新路径，憧憬未来会有更大量的临床研究数据来确定其在早期诊断肾脏损害的临床意义。