冠状动脉支架置入术后双联抗血小板治疗最佳疗程研究进展

吴智健 周志鹏 吴延庆

冠状动脉支架置入术（coronary stent implantation，CSI）是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的主要手段之一。阿司匹林联合P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）是CSI术后治疗的基石，以降低冠状动脉血栓形成事件的风险［1-3］。有研究表明，DAPT减少接受CSI患者的缺血事件，但这一益处会被与DAPT持续时间呈线性相关的出血风险所抵消，而缺血和出血风险都有可能对预后产生负面影响［4-6］。虽然通常建议接受CSI的患者进行12个月的DAPT，但最佳治疗时间仍然存在争议［6］。有研究表明，尽管将DAPT持续时间从12个月缩短到6个月甚至3个月，显著降低出血的可能性，但超过12个月的DAPT，可以减少那些完成12个月DAPT而没有出血患者的支架相关和非支架相关的缺血性事件［7］。鉴于目前关于CSI术后DAPT的临床对照试验较少，并且观察的结果又相互矛盾，另外最近发展的DAPT风险评分系统指导用药也并未在前瞻性随机对照试验中进行测试，缺乏确凿的证据。本文将根据近年循证资料、指南共识和临床经验，主要针对CSI术后DAPT最佳疗程问题的研究进展进行综述，以此为CSI术后DAPT个体化和精准化提供依据。

1 DAPT 相关研究

过去的十几年里，对DAPT的最佳强度和持续时间一直存在争议。有研究将更长疗程DAPT（18～48个月）与6～12个月DAPT进行比较，以确定延长治疗是否可以减少缺血事件的发生，发现接受CSI并完成12个月DAPT后未发生缺血/出血事件的患者中，继续DAPT 6～36个月后，晚期支架相关和非支架相关性缺血事件的绝对风险减少1%～2%，而出血事件的绝对风险增加1%［4，7-11］。因此与较短疗程（6～12个月）DAPT相比，较长疗程的DAPT虽然通常会降低缺血风险，但会增加出血风险［4-5］。众所周知，出血风险会增加全因死亡率和医疗费用。也有研究将更短疗程（3～6个月）DAPT与12个月DAPT进行比较，发现更短疗程的DAPT不仅不会增加缺血事件的发生，还会减少出血并发症发生率［12-18］。但以上研究纳入人群为缺血/出血低风险患者，不能涵盖整个冠心病人群。

为了研究能够适用于更广泛人群的抗血小板策略，TWILIGHT研究［19］纳入人群为接受CSI且至少具有一个缺血/出血高危因素（如年龄≥65岁、女性、急性冠状动脉综合征、糖尿病及复杂冠状动脉病变等），在接受CSI后使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗3个月，无重大出血及缺血事件的患者被按1∶1随机分为单用替格瑞洛组和替格瑞洛联合阿司匹林组，主要终点是学术研究联盟（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定义的2型、3型或5型出血，随访12个月，结果发现单用替格瑞洛组主要终点发生率为4%，替格瑞洛联合阿司匹林组为7.9%（HR0.56，95%CI0.45～0.68，P＜0.001），两组全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中发生率均为3.9%（HR0.99，95%CI0.78～1.25）。在STOPDAPT-2研究［20］中，接受CSI的患者被随机分为1个月DAPT组（阿司匹林联合氯吡格雷治疗1个月后再接受氯吡格雷单药治疗，1523例）或12个月DAPT组（阿司匹林联合氯吡格雷的治疗，1522例），并且纳入人群反映了典型的日本冠心病人群，包括高龄（平均年龄68.6岁）、男性（78%）、糖尿病（39%）、稳定性冠状动脉疾病（62%）和急性冠状动脉综合征（38%）；在1年随访期内，1个月DAPT组发生主要终点事件（心原性死亡、心肌梗死、明确的支架内血栓形成、缺血性或出血性卒中、大出血）35例（2.36%），12个月DAPT组发生55例（3.70%），符合非劣势标准。

在短疗程与标准治疗的DAPT比较研究中，GLOBAL LEADERS研究［21］将接受CSI的患者随机分成两组（1∶1），接受阿司匹林联合替格瑞洛治疗1个月，然后接受替格瑞洛单药治疗23个月（1个月DAPT组，7980例）；标准DAPT 12个月（即稳定性冠心病患者为阿司匹林联合氯吡格雷，而急性冠状动脉综合征患者为阿司匹林联合替格瑞洛），然后接受阿司匹林单药治疗12个月（12个月DAPT组，7988例）。1个月DAPT组中304例（3.81%）患者发生全因死亡或新发非致死性Q波心肌梗死，12个月DAPT组为349例（4.37%）（OR0.87，95%CI0.75～1.01，P=0.073）；1个月DAPT组163例（2.04%）发生BARC定义的3～5型出血，12个月DAPT组为169例（2.12%）（OR0.97，95%CI0.78～1.20，P=0.77）。认为1个月的DAPT并不优于标准DAPT，以上试验研究总结见表1。

表1 相关随机对照试验列表

综上所述，目前的研究对于CSI术后最佳DAPT疗程仍存在争议，暂没有足够的证据显示针对不同人群接受CSI术后应该采取何种抗血小板治疗策略，但根据目前的研究结果，更加倾向于对CSI术后患者行短期DAPT后再给予P2Y12抑制剂单药治疗，相较于长疗程的DAPT在主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）方面无明显劣势，这需要未来更多的临床试验加以证实。

2 影响CSI 术后最佳DAPT 疗程的因素

2. 1 DAPT评分系统以及相关影响因素

在2016年美国心脏协会/美国心脏病学会（American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC）联合发布以及2017年欧洲心脏病学会发布的冠心病DAPT指南中，分别推荐使用DAPT评分和PRECISE-DAPT联合DAPT评分以决定经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后最佳DAPT时间［1-2］。DAPT评分系统包括年龄（≥75岁得-2分，65～74岁得-1分，＜65岁得0分），吸烟、糖尿病、心肌梗死、PCI史、支架直径＜3 mm、置入紫杉醇洗脱支架分别各1分，慢性心力衰竭或左心室射血分数＜30%、桥血管支架各2分。如评分≥2分，可行长期DAPT（30个月）；如＜2分，则为标准DAPT（12个月）。PRECISE-DAPT评分系统包括患者血红蛋白浓度、年龄、白细胞计数、肌酐清除率、既往出血史，用于CSI术后制订DAPT疗程，临床决策者通过网站（http：//www.precisedaptscore.com）录入患者信息，可自动得出分数，如≥25分提示出血高风险，建议短程DAPT（3～6个月）；如＜25分，则建议标准或长期DAPT（≥12个月）［2］，具体见表2。但不管是DAPT评分还是PRECISE-DAPT评分都未在临床试验中进行测试，缺乏确凿证据。故需要随机临床试验证实的更完善的评分系统指导医师确定行CSI后患者的最佳DAPT持续时间。

表2 DAPT 与PRECISE-DAPT 评分

2. 2 冠状动脉内成像的应用

冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）是CSI过程决策最常用的影像学方法。然而，CAG有各种公认的局限性，虽然可以描绘血管管腔的二维轮廓，但不能显示关于斑块形态、血管重塑、斑块负担、支架扩张、错位及残余夹层等信息。冠状动脉内成像（intracoronary imaging，IC）有助于识别斑块特征、确定球囊和支架大小，优化支架扩张、延伸和对位［22］。一项纳入29 068例患者的Meta分析发现，血管内超声引导的CSI优于传统CAG引导，可显著降低12个月后MACE的发生率（MACE：OR0.77，95%CI0.71～0.83，P＜0.001；死亡率：OR0.62，95%CI0.54～0.71，P＜0.001；支架内血栓形成：OR0.59，95%CI0.47～0.73，P＜0.001）［23］。通过使用回归分析，在复杂病变及急性冠状动脉综合征患者中获益更加显著［23-25］。另外在一项纳入40例癌症患者的研究中，根据光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）标准（是否具有合适的支架覆盖率、扩张、对位，有无支架内再狭窄或腔内肿块），27例（68%）患者被认为是低风险的，DAPT可提前停止以实现最佳的癌症治疗；13例（32%）患者有一个或多个OCT表现，被认为是高危的，包括未覆盖支架（4例，10%）、支架扩张不足（3例，8%）、错位（8例，20%）及支架内再狭窄（2例，5%），继续DAPT或桥接抗凝治疗。在低风险组中未发生心血管事件，高危组发生1例心肌梗死，作者认为OCT的应用可指导低风险患者安全地停用DAPT［26］。在安全性方面，一项纳入240例患者的多中心随机研究表明，尽管达到上述获益是以更长的手术时间以及更多的对比剂为代价，其围术期并发症（5.8%）或急性肾损伤（1.6%）与CAG组是相同的［27］。综上，通过IC实现更优化的支架置入，从而更利于冠状动脉在支架平台愈合和内皮化，可能减少CSI术后DAPT的时间。

2. 3 支架的类型

虽然第一代药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）相较于裸金属支架（bare metal stent，BMS）显著降低了再狭窄和缺血驱动的靶血管血运重建率［28］，但两种支架均有发生极晚期（＞12个月）支架内血栓形成和不良事件的倾向［29］。人体相关尸检研究证实，第一代DES的持久性聚合物可能是慢性血管炎症、延迟超敏反应和慢性纤维蛋白沉积的触发因素，使支架内皮化受损、动脉愈合延迟、血流动力学改变，导致极晚期支架内血栓形成的风险增加［30-31］。一项纳入49个临床试验50 844例患者的Meta分析比较了不同类型支架的安全性和有效性：在1年的随访中，支架内血栓形成方面，钴铬合金依维莫司洗脱支架相比较于其他类型支架有显著下降：BMS（OR0.23，95%CI0.13～0.41），Taxus紫杉醇洗脱支架（OR0.28， 95%CI0.16～0.48），以耐用性聚合物为基础的西罗莫司洗脱支架（OR0.41，95%CI0.24～0.70），佐他莫司洗脱支架（OR0.21，95%CI0.10～0.44），并且早在30 d内钴铬合金依维莫司洗脱支架与BMS之间的血栓形成就有显著差异（OR0.21，95%CI0.11～0.42），在31 d～12个月也很明显（OR0.27，95%CI0.08～0.74）［32］。此外，有报道对149例置入支架时间为30 d～3年的血管反应进行了调查，结果显示，钴铬合金依维莫司洗脱支架未覆盖比例为2.6%，西罗莫司洗脱支架为18.0%，紫杉醇洗脱支架为18.7%［33］。而支架内血栓形成最有力的组织学预测因子是支架内皮覆盖率和未覆盖支架与支架总数的比率［34］。因此可以认为置入不同类型支架其缺血事件发生率并不相同，不同支架类型的缺血风险随时间的变化也有差异。因此在决定患者CSI后的DAPT疗程时，应该充分考虑置入支架的类型。

2. 4 CSI的复杂性

复杂的冠状动脉疾病显著影响血运重建技术的有效性，最终与更高的不良事件风险相关［35］。复杂PCI定义为至少具有以下特征之一：≥3支血管需要支架置入治疗，置入≥3枚支架，≥3处病变需要支架置入治疗，分叉处的支架置入，支架总长度＞60 mm，或慢性完全闭塞病变［36］。一项对9577例接受CSI患者的荟萃分析发现，在随访时间内，接受复杂CSI术组患者发生MACE的风险较高（OR1.98，95%CI1.5～2.6），而随着操作复杂程度的提高，风险往往更大。与短程（3～6个月）DAPT相比，12个月的DAPT在两组中均显著降低了MACE风险：接受复杂CSI术组（OR0.56，95%CI0.35～0.89，P＜0.01），接受非复杂CSI术组（OR1.01，95%CI0.75～1.35，P＜0.01）［36］。随着DAPT疗程的延长，抗缺血获益逐渐增加［36-37］。这在病理生理上也是吻合的：更多的支架置入和支架置入更复杂的病变会增加支架错位、病变覆盖不完全和延迟愈合的风险，延长DAPT疗程可以减轻这些风险带来的后果［38］。延长DAPT疗程与大出血的风险增加有关，但这在组间是相似的［36，39-40］。鉴于延长DAPT有更大的抗缺血获益，同时存在相似的出血风险，故认为与其他已确定的临床风险因素一起，手术的复杂性是预先定制DAPT持续时间时要考虑的一个重要参数。

2. 5 阿司匹林和氯吡格雷抵抗

阿司匹林是一种非选择性环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，主要通过使COX-1失活，使血栓素A2生成减少，最终导致血小板聚集功能受到抑制［41］。氯吡格雷是一种前体药物，生成活性代谢产物后，通过与血小板表面的腺苷二磷酸受体P2Y12不可逆的结合，从而抑制血小板的激活和聚集［41］。阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗已成为PCI和急性冠状动脉综合征患者的主要治疗方案之一，可明显降低心血管事件的发生率［1-3］。但仍有10%～20%患者在常规剂量治疗中达不到预期效果，仍再次或反复发生血栓栓塞事件［42］，这种现象称为抗血小板药物抵抗，根据所抵抗的抗血小板药物不同，分为阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗。就目前证据来看，对于可能存在抗血小板药物抵抗的患者，可采取的措施包括增加抗血小板药物负荷剂量和维持剂量、联合应用抗血小板机制不同的药物或换用作用更强的新型抗血小板药物［43］。因此，针对常规剂量或常规疗程的DAPT仍达不到预期效果的患者，需要考虑抗血小板的药物抵抗，并适当地更改DAPT方案，而在临床医师确定CSI术后患者最佳DAPT时间时，抗血小板药物的抵抗同样不可忽略。

3 关于CSI 后抗血小板的指南更新

随着时间的推移以及循证医学证据的增加，关于CSI后抗血小板的指南也在不断更新：2011年至2014年ACC/AHA/心血管造影与介入治疗协会联合发布的PCI指南建议，对于置入DES的无高出血风险患者，应坚持服用P2Y12抑制剂至少12个月［44-47］。2016年3月ACC/AHA联合发布的冠心病DAPT指南［1］建议：（1）对稳定性缺血性心脏病患者置入BMS者推荐至少使用P2Y12抑制剂治疗1个月；对置入DES者推荐至少使用P2Y12抑制剂治疗6个月，对于置入BMS或DES的患者接受DAPT后如无出血并发症，且无出血风险（接受DAPT前如出血、凝血障碍、口服抗凝剂等），接受BMS者DAPT持续超过1个月或接受DES者超过6个月可能是合理的。（2）急性冠状动脉综合征患者无论接受BMS或DES都至少需进行12个月的DAPT，如果已耐受DAPT，没有出血并发症，并且没有出血高风险（如DAPT前有出血史、凝血障碍、口服抗凝剂等），继续DAPT超过12个月可能是合理的，如果有出血高风险或明显出血，6个月后停止P2Y12抑制剂治疗可能是合理的。在2017年欧洲心脏病学会发布的DAPT指南更新中也有类似建议，但对于稳定性冠心病患者建议的例外情况包括被确认为出血高风险的个体，此类患者应考虑接受3个月的DAPT［2］，两者主要建议补充见表3～4。可以预见，随着手术技术、器械、药物等的发展，循证医学证据的增加，未来新版指南可能会根据患者本身因素、手术过程及病变类型等因素制订更加详尽的危险分层，以确定各类患者的最佳DAPT疗程。

表3 稳定性冠心病患者CSI 术后DAPT 建议

表4 急性冠状动脉综合征患者CSI 术后DAPT 建议

4 总结

本文总结了关于冠心病DAPT的相关研究，并围绕可能影响CSI后DAPT最佳疗程的因素进行探讨，最后概括最新指南对CSI术后DAPT的建议。目前，CSI术后DAPT最佳持续时间，正在从“一刀切”的方案转向临床医师根据个体血栓形成和出血风险定制个体化DAPT策略。一般来说，较短程的DAPT可考虑用于缺血风险较低且出血风险较高或者置入了已被临床试验证实了具有更好的安全性和有效性支架的患者，而较长持续时间DAPT则可考虑用于缺血风险较高且出血风险较低或者普通类型支架的患者。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突