手性磷酸硼催化的α-亚氨基酸酯的不对称还原

孙卓鑫, 司鑫鑫, 曹 阳,

(1. 天津大学 药物科学与技术学院, 天津 300072; 2. 江苏海洋大学 江苏省海洋药物筛选重点实验室,江苏 连云港 222005)

光学活性的α-氨基酸衍生物具有重要的生物活性和药理作用[1-5],是许多药物分子和天然产物结构的结构母核(Chart 1)。α-氨基酸衍生物的不对称合成方法一直是化学界研究热点之一,包括α-亚胺酯的不对称氢化[6]、α-亚胺酯不对称炔基化[7-8]、Mannich反应[9]以及α-酮酸及其派生物的不对称还原胺化[10]等,其中,α-亚胺酯的不对称氢化是合成氨基酸的一条重要途径,因为底物可由不同取代基的酮衍生物经过简单转化制得。

Chart 1

α-亚胺酯不对称转移氢化反应多由过渡金属催化实现,如Ru、 Ir等[11-13]。相比之下,有机小分子催化剂具有反应条件温和、环境友好、易于回收利用等特点,符合绿色化学的要求。常见有机催化剂有手性胺催化剂,硫脲类催化剂,手性磷酸催化剂等,其中手性磷酸催化剂的催化效果十分突出[14-15]。在手性磷酸催化的转移氢化反应中,通常以Hantzsch酯以及苯并噻唑啉作为供氢体,实现对亚胺类衍生物的不对称反应[16-19]。2011年,Antilla等首次通过儿茶酚硼烷和手性磷酸的催化还原体系,实现了碳氧双键的还原[20]。随后,在相同体系下,宋秋玲等实现了C2-芳基取代吲哚的不对称还原[21];Enders等利用儿茶酚硼烷和手性磷酸的催化还原体系实现了α-亚氨基酯的不对称还原反应[22],但与本反应相比,反应条件繁琐,需要降温至-55～-22 ℃,且产物的产率和对映选择性都不高。

本文利用手性磷酸和频哪醇硼烷结合原位生成的手性磷酸硼为催化剂,高效的实现了α-亚氨基酸酯的不对称还原反应,以优异的收率和对映选择性得到了手性α-氨基酸衍生物(Scheme 1)。通过对反应条件的优化,确定了催化剂、反应温度、反应时间、溶剂等参数,并进一步研究了反应的底物适用范围和机理。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1G型熔点仪;Bruker AVANCE Ⅲ HD NanoBAY 400/600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Agilent 1260型高效液相色谱仪。

苯甲酰甲酸甲酯(质量分数98%)、对氨基苯甲醚(质量分数98%),天津希恩思生化科技有限公司;对甲苯磺酸(无水,质量分数98%),南京盛必诚化工科技有限公司;4-氟苯胺(质量分数99%)、对氨基二甲苯胺(质量分数97%),上海迈瑞尔化学技术有限公司;频哪醇硼烷(质量分数97%),上海毕得医药科技股份有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)α-亚胺酯(3a～3f)的合成通法

在干燥的圆底烧瓶中分别加入化合物2a～2f32 mmol、甲苯46 mL和对甲苯磺酸258 mg(1.5 mmol),而后向该溶液中添加苯甲酰甲酸甲酯1, 5.1 g(31 mmol)。然后将溶液加热至回流,在N2(Dean-Stark条件)下共沸去除水20 h。冷却、浓缩混合物,并用10%乙酸乙酯/正己烷通过SiO2进行纯化,所得固体由正己烷重结晶得到化合物3a～3f。

(Z)-2-(4-甲氧基苯基)亚氨基-2-苯乙酸甲酯(3a)： 黄色结晶固体,产率82%,Z/E异构体为12/1, m.p.92～93 ℃;主要异构体1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ：7.86(q,J=1.8 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.44(s, 2H), 6.98～6.94(m, 2H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.69(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 166.1, 159.1, 157.4, 143.2, 134.2, 131.5, 128.7, 127.8, 121.2, 114.2, 55.4, 51.9;HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H16NO3{M+H]+}270.1132, found 270.1125。

(Z)-2-(4-氟基苯基)亚氨基-2-苯乙酸甲酯(3b)： 淡黄色结晶固体,产率88%,Z/E异构体为14/1, m.p.64～65 ℃;主要异构体1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.88～7.82(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.06～7.01(m, 2H), 6.96～6.91(m, 2H), 3.67(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.4, 161.2, 160.4(d,J=1.3 Hz) 159.6, 146.1(d,J=2.8 Hz), 133.7, 131.9, 128.8, 128.0, 121.1(d,J=8.1 Hz), 115.7(d,J=22.6 Hz), 52.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H12FNNaO2{M+Na]+}280.0746, found 280.0744。

(Z)-2-(4-二甲氨基苯基亚氨基)-2-苯乙酸甲酯(3c)： 橙色结晶固体,产率75%,Z/E异构体为7/1, m.p.66～68 ℃;主要异构体1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.77(dt,J=6.7 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44～7.34(m, 3H), 6.98～6.90(m, 2H), 6.67～6.60(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.89(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.9, 155.7, 147.8, 138.3, 133.7, 130.0, 127.6, 126.6, 120.7, 111.7, 50.9, 39.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H19N2O2{M+H]+}283.1448, found 283.1441。

(Z)-2-((4-氯苯基)亚氨基)-2-苯乙酸甲酯 (3d)： 黄色结晶固体,产率92%,Z/E异构体为17/1, m.p.43～44 ℃;主要异构体1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ：7.77(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.44(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.38(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.22(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.82(d,J=8.5 Hz, 2H), 3.59(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 164.1, 159.5, 147.5, 132.6, 131.0, 129.4, 128.0, 127.7, 127.0, 119.9, 51.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H13NO2Cl{;M+H]+}274.0627, found 274.0621。

(Z)-2-((4-溴苯基)亚氨基)-2-苯乙酸甲酯(3e)： 黄色结晶固体,产率94%,Z/E异构体为17/1, m.p.50～52 ℃;主要异构体1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.77(d,J=6.5 Hz, 2H), 7.51～7.29(m, 5H), 6.76(d,J=7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 3H);13C NMR(150MHz, CDCl3)δ： 164.0, 159.4, 148.0, 132.5, 131.0, 130.9, 127.8, 127.0, 120.3, 117.1, 51.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H13NO2Br{M+H]+}318.0128, found 318.0124。

(Z)-2-((4-(叔丁基)苯基)亚氨基)-2-苯乙酸酯(3f): 黄色结晶固体,产率88%,Z/E异构体为17/1, m.p.67～69 ℃;主要异构体1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.86(dd,J=8.3 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.53～7.48(m, 1H), 7.48～7.42(m, 2H), 7.37～7.32(m, 2H), 6.94～6.90(m, 2H), 3.65(s, 3H), 1.32(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.8, 159.4, 148.0, 147.3, 134.1, 131.6, 128.7, 127.9, 125.7, 119.3, 51.8, 34.4, 31.4; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H22NO2{M+H]+}296.1602, found 296.1604。

(2)α-氨基酸酯(4a～4f)的合成通法

在10 mL 反应试管中加入3Å分子筛5 mg,高真空下使用火焰进行干燥并冷却至室温,依次加入干燥的磁子,PA5(5 mol%)、干燥的甲苯0.5 mL和频哪醇硼烷0.3 mmol, N2保护下于0 ℃磁力搅拌1 min,加入溶解于干燥甲苯0.5 mL中的化合物3a～3f0.1 mmol,继续搅拌至反应结束。用薄层色谱法(正己烷/EtOAc=20/1)监测反应,粗产物通过硅胶柱层析纯化得产物4a～4f。

2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4a)： 淡黄色固体,产率95%,对映选择性96%, m.p. 107～108 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.51～7.45(m, 2H), 7.39～7.29(m, 3H), 6.72(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.64(s, 2H), 5.03(s, 1H), 3.71(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 152.7, 140.0, 137.7, 128.9, 128.3, 127.3, 115.0, 114.9, 61.9, 55.7, 52.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H18NO3{M+H]+}272.1280, found 272.1281。

2-((4-氟基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4b)： 黄色油状液体,产率96%,对映选择性84%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.47(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.36(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.31(t,J=7.2 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.49(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ：172.2, 157.0, 155.4, 142.3, 137.4, 128.9, 128.4, 127.2, 115.8, 115.6, 114.4, 114.4, 61.4, 52.8; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H14NO2FNa{M+Na]+}282.0906, found 282.0901。

2-((4-二甲氨基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4c)： 黄色油状液体,产率93%,对映选择性83%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.48(s, 2H), 7.41～7.26(m, 3H), 6.72(s, 2H), 6.55(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.81(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 172.6, 153.0, 137.9, 137.2, 128.8, 128.2, 127.3, 121.8, 115.0, 61.8, 52.6, 42.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H21N2O2{M+H]+}285.1592, found 285.1598。

2-((4-氯基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4d)： 淡黄色固体,产率81%,对映选择性87%, m.p. 77～78 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.46(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.35(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.31(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.05(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.47(d,J=8.7 Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 172.0, 144.4, 137.1, 129.1, 129.0, 128.5, 127.2, 122.9, 114.6, 60.8, 52.9; HR-MS(EI)m/z: calcd for C15H15NO2Cl{M+H]+}276.0712, found 276.0715。

2-((4-溴基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4e)： 淡黄色固体,产率88%,对映选择性92%, m.p.119～121 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.49(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.36～7.29(m, 3H), 7.17(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.39(d,J=8.8 Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 3.69(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：173.1, 145.1, 136.8, 131.8, 129.0, 128.2, 127.0, 114.3, 109.2, 60.1, 52.5; HR-MS(EI)m/z: calcd. for C15H15NO2Br{M+H]+}320.0203, found 320.0207。

2-((4-叔丁基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4f)： 淡黄色固体,产率83%,对映选择性78%, m.p.112～113 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.49(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.42～7.28(m, 3H), 7.15(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.54(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.05(s, 1H), 3.71(s, 3H), 1.23(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ：172.3, 143.3, 141.3, 137.7, 130.1, 128.8, 128.3, 127.4, 126.0, 113.5, 61.4, 52.7, 33.9, 31.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H24NO2{M+H]+}298.1805, found 298.1806。

2 结果与讨论

2.1 手性磷酸催化剂和反应溶剂的筛选

催化剂催化化合物3a不对称还原反应条件如表1所示。不同催化剂结构见Chart 2。

表1 催化剂和溶剂对收率和对映选择性的影响

Chart 2

如表1所示,在No.1～5中,室温条件下,以甲苯作为溶剂,用不同手性磷酸催化剂(PA1～PA5)催化反应进行。发现H8-BINOL骨架的手性磷酸催化剂比BINOL骨架的催化剂对此反应的催化效果好,其中,PA5的催化效果最好,产率及对映选择性分别为93%和93%,初步猜测是由于9-菲取代的H8-BINOL骨架的手性磷酸与硼烷原位生成的手性磷酸硼催化剂,与底物结合形成的过渡态中间体的空间位阻最大,使硼烷进攻底物时只能从一面进攻,从而获得高的立体选择性,因此,选择PA5作为此反应的催化剂。随后,本文又对反应溶剂进行了筛选,发现以甲苯作为溶剂,催化效果最好,因此,选定甲苯作为反应溶剂。在No.14～16中,进一步探究催化剂用量对该反应的影响,产率和对映选择性均有所下降。因此,确定催化剂用量为5%。

2.2 分子筛和温度的影响

如表2所示,No.1～5中,在室温条件下,加入3Å分子筛,用量为5 mg时,反应收率和对映选择性均稍有提高。No.6～7中,对反应温度进行考察,降低温度至0 ℃,反应的对映选择性和收率分别提高至96%和95%,同时,反应时间增加;升高温度至60 ℃,反应收率和对映选择性大幅下降,初步判断是由于高温条件对亚胺的稳定性产生不利影响。因此,从经济角度和反应结果两方面考虑,选定反应温度0 ℃, 3Å分子筛5 mg作为反应条件。

表2 分子筛和温度对收率和对映选择性的影响

2.3 底物扩展

如Scheme1所示,使用PA5作为催化剂,频哪醇硼烷作为还原剂,催化不同底物进行不对称氢化反应。其中,(Z)-2-((4-溴苯基)亚氨基)-2-苯乙酸甲酯(3e)的催化效果最好,产率为88%,对映选择性达到92%; (Z)-2-((4-(叔丁基)苯基)亚氨基)-2-苯乙酸酯(3f)催化效果稍差一些,产率为83%,对映选择性为78%;其他底物的催化反应产物的产率和对映选择性均高于80%。另外,更多的底物实用性范围的考察还需要进一步的探索与研究。

2.4 催化剂重复使用性

对催化剂的重复使用性进行了考察。将反应完成后的手性磷酸硼催化剂萃取,硅胶柱层析,酸洗之后得到产物。通过鉴定发现,产物为手性磷酸,可以与频哪醇硼烷结合再原位生成手性磷酸硼催化剂,进行催化反应。

2.5 反应机理

本文提出了一种可能的反应机理(Scheme 2)：首先,H8-BINOL衍生的手性磷酸和频哪醇硼烷结合,生成一种手性磷酸硼催化剂,该催化剂是一类双功能催化剂,在催化剂中,硼的中心为路易斯酸来活化酮亚胺,P=O部分作为路易斯碱来提高频哪醇硼烷的亲和性。同时,未反应的频哪醇硼烷中的氢原子进攻已活化的亚胺,生成手性产物。

以9-菲取代的H8-BINOL骨架手性磷酸(PA5)为催化剂,在0 ℃、反应时间36 h、3Å分子筛5 mg、甲苯作溶剂、催化剂用量5%(以底物的物质的量为基准)的条件下,实现了α-亚胺酯不对称还原反应,以95%收率和96%对映选择性得到了手性产物。该研究使用手性磷酸硼这一手性双功能催化剂,高效的实现了α-亚胺酯的不对称还原。反应条件温和且底物、催化剂、硼烷以及溶剂在内的所有试剂都绿色经济、易于制备。未来可在本文的基础上,对底物范围进行进一步研究和探索。