左卡尼汀联合曲美他嗪治疗老年扩张型心肌病患者的效果观察

徐伟丽 刘勇先 朱华强

(山东省威海市立第三医院心内科，威海市 264200，电子邮箱：xwl15166119975xwl@163.com)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一种以左心室或双心室扩张并伴收缩功能受损为特征的原发性心肌病，主要表现为进行性心力衰竭、心肌纤维化、左心室收缩功能下降、传导系统异常及心源性猝死，预后极差[1-3]。目前，临床治疗DCM多以利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂、血管扩张剂等综合治疗为主，但效果并不理想[4-5]。曲美他嗪最早用于治疗心绞痛，近年来，临床实践及研究证明该药物对心肌细胞具有保护作用，可恢复、改善心肌能量代谢[6]。另有研究表明，左卡尼汀可降低心肌梗死后心力衰竭病死率，有望用于治疗DCM心力衰竭[7]，为DCM临床治疗提供了新思路。病理学及组织学检查已证实，DCM患者心肌内存在大量纤维瘢痕组织[8]。本研究探讨左卡尼汀联合曲美他嗪治疗老年DCM患者对心肌纤维化的改善作用，旨在为DCM的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年5月至2019年4月在我院治疗的195例老年DCM患者作为研究对象，纳入标准：符合第八版《内科学》[9]中DCM相关诊断标准，并经影像学确诊；年龄>60岁；心功能Ⅲ～Ⅳ级；患者或其家属自愿签署知情同意书。排除标准：伴有肝肾功能障碍者；合并心动过缓、病态窦房结综合征、急性心力衰竭、恶性心律失常者；伴有严重感染者；过敏体质或对本研究所用药物成分具有使用禁忌证者；纳入研究前1个月内接受过DCM正规治疗，可能影响本研究结果者；合并恶性肿瘤者；伴有精神障碍性疾病，无法配合本研究者。将患者按照就诊顺序随机分为观察组、对照A组、对照B组，各65例。3组患者年龄、性别、病程、体质指数、心功能分级及合并症情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

表1 3组患者临床资料的比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：3组均予以常规治疗，如控制诱因，予以利尿剂、洋地黄制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等。在此基础上，对照A组予以左卡尼汀(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H19990372)口服，2 g/次，2次/d；对照B组予以曲美他嗪(瑞阳制药有限公司，国药准字H20066534)口服，20 mg/次，3次/d；观察组予以左卡尼汀联合曲美他嗪治疗，用法、用量同对照A、B组。3组均连续治疗3个月。

1.2.2 观察指标：(1)疗程结束后评价临床疗效。疗效判定标准[10]，显效：心功能改善2级，主要症状、体征明显缓解；有效：心功能改善1级，主要症状、体征有所改善；无效：心功能无变化，主要症状、体征加重或死亡。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)生化指标水平。治疗前、疗程结束后抽取患者空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，血清置于-20℃保存，血浆置于-80℃保存。采用放射免疫法测定血清透明质酸、Ⅲ型前胶原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、层粘连蛋白(laminin，LN)水平，采用双抗体夹心免疫荧光法测定血清心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、肌红蛋白水平，试剂盒均购自上海海军医学研究所(批号：W21612504A、W2161310DA、W21612203A)，严格遵循试剂盒操作说明书进行操作。(3)左心室心肌T1值。治疗前、疗程结束后采用Siemens Verio 3.0T型磁共振扫描仪进行磁共振纵向弛豫时间(T1)成像，记录增强前后左心室心肌T1值。(4)左室舒张期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。治疗前、疗程结束后采用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪检测LVEDD、LVEF，以改良Simpson法测定。(5)不良反应。记录患者治疗过程中的不良反应发生率，不良反应包括头晕、胃肠道不适、食欲不振等。

1.3 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者临床疗效的比较 治疗后，观察组的疗效优于对照A组、对照B组(z=2.469，P=0.014)，3组治疗总有效率差异具有统计学意义(χ2=6.362，P=0.042)，且观察组高于对照A组(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者临床疗效的比较[n(%)]

2.2 3组患者血清透明质酸、PCⅢ、LN水平的比较 治疗前，3组患者血清透明质酸、PCⅢ、LN水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，对照A组、对照B组、观察组血清透明质酸、PCⅢ、LN水平依次降低(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者血清透明质酸、PCⅢ、LN水平的比较(x±s，μg/L)

注：与观察组比较，*P<0.05；与对照A组比较，#P<0.05。

2.3 3组患者心肌标志物的比较 治疗前，3组患者血清cTnT、cTnI、CK-MB、肌红蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后，对照A组、对照B组、观察组血清cTnT、cTnI、CK-MB、肌红蛋白水平依次降低(P<0.05)。见表4。

表4 3组患者心肌标志物水平的比较(x±s)

注：与观察组比较，*P<0.05；与对照A组比较，#P<0.05。

2.4 3组患者左心室心肌T1值的比较 治疗前，3组患者增强前及增强后的左心室心肌T1值差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，对照A组、对照B组、观察组增强前左心室心肌T1值依次降低，增强后左心室心肌T1值依次升高(P<0.05)。见表5。

表5 3组患者左心室心肌T1值的比较(x±s，ms)

2.5 3组患者心功能指标的比较 治疗前，3组患者LVEDD、LVEF差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，对照A组、对照B组、观察组LVEDD依次降低，LVEF依次升高(P<0.05)。见表6。

表6 3组患者心功能指标的比较(x±s)

2.6 3组患者不良反应发生率的比较 3组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=1.676，P=0.433)。见表7。

表7 3组患者不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

除高血压和冠心病外，DCM也是导致心力衰竭的主要原因之一。随着临床对DCM认识的深入以及各种诊断技术的进步，尤其是超声心动图及心脏放射性核素检查等影像诊断技术的不断发展，DCM的发病率逐渐增长，受到临床高度重视[11-12]。目前，临床针对DCM的治疗以控制症状为主，但常规的治疗方法，如洋地黄、利尿剂等治疗难以获得满意的效果[13-14]。寻找新的治疗方法对改善DCM预后有重要意义。

DCM的发病是多种因素相互作用的结果，可引起心肌细胞损伤、心脏扩张、心肌重构，该过程可激活神经内分泌系统，引起血流动力学异常与心肌供血不足，造成心肌缺氧、缺血，进一步加重心肌损伤，促使心肌损伤标志物cTnT、cTnI、CK-MB、肌红蛋白过量分泌。DCM临床表现为进行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。当机体发生心力衰竭时，葡萄糖、乳酸氧化减少，脂肪酸氧化增加，致使代谢需氧量增加。三磷酸腺苷可利用率减少是导致心力衰竭进一步发展的主要原因[15]。左卡尼汀又被称为左旋肉碱，其作为一种小分子氨基酸衍生物，是介导脂肪酸进入线粒体氧化供能的重要辅助因子，可将长链脂肪酸从线粒体膜输送至膜内，促进脂肪酸β氧化的同时也加速三磷酸腺苷的产生，进而提高心肌细胞内三磷酸腺苷水平，阻止或延缓心力衰竭的发展。此外，心肌缺氧、缺血时，心肌细胞内生左旋肉碱含量下降，心肌依靠糖酵解供能，心肌细胞代谢功能障碍。补充外源性左卡尼汀，可增加脂肪酸β氧化作用，为缺血心肌提供足够能量的同时，有利于缺血心肌收缩功能的恢复[16]。曲美他嗪是一种长链3-酮酰辅酶A硫解酶抑制剂，其可通过抑制线粒体内3-酮酰辅酶A硫解酶的活性，抑制氧化磷酸化及脂肪酸氧化，使得心肌可摄取脂肪酸减少，使得能量代谢由脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，细胞内三磷酸腺苷与磷酸肌酸含量增多，从而为心肌提供更多能量，改善心肌氧供需平衡；缓解细胞内钠、钙堆积，保护心脏收缩、舒张功能；抑制氧自由基内皮素释放，避免细胞溶解及内膜损伤，减少心肌细胞凋亡、坏死所致的心室重构、心功能减退[17]。在临床上，曲美他嗪主要用于治疗心绞痛，但最近临床研究发现其可用于治疗DCM心力衰竭[18]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清LVEDD、cTnT、cTnI、CK-MB、肌红蛋白水平低于对照A组和对照B组，LVEF高于对照A组和对照B组，临床疗效优于对照组A组和B组(P<0.05)，提示左卡尼汀联合曲美他嗪治疗DCM，可明显减轻心肌损伤，改善患者心功能，进一步提高治疗效果。其原因可能为左卡尼汀、曲美他嗪具有协同作用，从而提高治疗效果。

DCM一旦出现充血性心力衰竭，除神经内分泌系统被激活、血流动力学紊乱外，还可导致心肌能量耗竭，最终导致心肌纤维化及心肌细胞凋亡。心肌纤维化主要是由于间质内心肌成纤维细胞增多，胶原蛋白大量沉积伴所在区域间质异常。心肌纤维化的程度与心脏疾病预后密切相关[19]。透明质酸主要作为结缔组织基质而发挥作用，PCⅢ为Ⅲ型胶原前体，LN属于结构性糖蛋白，上述3个指标与纤维组织的形成密切相关[20]。当DCM患者出现心肌纤维化改变时，血清透明质酸、PCⅢ、LN水平明显上调，且与纤维化程度有关[20]。动物研究显示，曲美他嗪对心力衰竭大鼠心肌纤维化具有明显抑制作用[21]。王二玲等[22]指出，左卡尼汀可通过抑制心肌纤维化阻止心室重构，从而达到治疗DCM的目的。本研究结果显示，观察组血清透明质酸、PCⅢ、LN水平低于对照A组和对照B组(P<0.05)，提示曲美他嗪联合左卡尼汀治疗DCM可有效地改善患者心肌纤维化。T1成像技术具有无创性，可定量评价心肌组织纤维化情况。本研究中，观察组增强前左心室心肌T1值低于对照A、B组，增强后左心室心肌T1值高于对照A组和对照B组(P<0.05)，进一步证实曲美他嗪联合左卡尼汀治疗DCM患者可以改善心肌纤维化。其原因可能为曲美他嗪、左卡尼汀可有效地预防及抑制心肌纤维化，维持心肌的正常形态结构。此外，本研究中对照B组血清透明质酸、PCⅢ、LN水平、增强前左心室心肌T1值低于对照A组，增强后左心室心肌T1值高于对照A组(P<0.05)，提示曲美他嗪抑制心肌纤维化的效果优于左卡尼汀，但其具体原因还需进一步研究证实。本研究结果还显示，3组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合用药并未增加药物的不良反应。

综上所述，与单独使用曲美他嗪或左卡尼汀相比，曲美他嗪联合左卡尼汀治疗老年DCM患者，可有效地改善心肌纤维化，促进心功能恢复，值得临床推广与应用。