急性缺血性卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化影响因素分析

曹双双，张晓燕，王建伟，赵磊，陈红兵，汪明玉

对于发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，阿替普酶静脉溶栓治疗的安全性及有效性已得到证实[1]。虽然急性缺血性卒中经阿替普酶静脉溶栓可获益，但治疗后患者发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）在临床中并不少见，其具体机制尚不明确。静脉溶栓的缺血性卒中患者发生END的相关危险因素已有报道，但结果不尽相同[2-4]。寻找更多数据支持的END影响因素，有利于早期识别END并干预，有利于患者的预后。本研究通过对静脉阿替普酶溶栓患者的临床资料进行分析，探索在临床上可能影响此类患者END的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性连续入组2020年4-9月山东省潍坊市益都中心医院收治的接受阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者。根据是否发生END分为END组和无END组。END标准：静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较入院时增加≥2分或死亡[3]。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中缺血性卒中的诊断标准[5]；②年龄＞18岁；③发病时间＜4.5 h，符合静脉溶栓的适应证且应用阿替普酶静脉溶栓；④患者或家属签署溶栓知情同意书。排除标准：①存在静脉溶栓禁忌证；②静脉溶栓桥接血管内治疗；③醒后卒中或发病时间不详；④头颅影像学检查未发现责任梗死灶；⑤既往有脑出血病史；⑥病历记录资料不全或数据缺失者。

1.3 资料采集 根据患者的病历资料收集基本信息（性别、年龄、吸烟史）；既往病史，包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、缺血性卒中史。收集患者此次发病的临床特点，包括发病到溶栓时间、入院时血压、入院24 h内血压最大差值、入院时随机血糖、梗死部位（前循环或后循环）、TOAST分型、入院时和溶栓24 h时NIHSS评分、溶栓后24 h内颅内出血，以及发病24 h内实验室检查结果，包括空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆红素、直接胆红素、HDL-C、LDL-C和尿酸水平。

本研究中吸烟定义为有5年以上吸烟史，每日10支以上，且目前仍然吸烟；心房颤动定义为既往有确切的心房颤动史或入院后心电图或24 h动态心电监测发现存在阵发性或持续性心房颤动；入院24 h内血压最大差值：收缩压最大差值=入院24 h内收缩压最高值－收缩压最低值，舒张压最大差值=入院24 h内舒张压最高值－舒张压最低值；颅内出血：溶栓后24 h复查头颅CT或MRI证实的颅内出血。症状性颅内出血定义为导致溶栓后NIHSS评分增加≥4分或死亡的颅内出血[6]。

1.4 治疗方法 阿替普酶静脉溶栓方法：总量0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg），其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续静脉滴注60 min。溶栓后24 h复查头颅CT或MRI，评估有无颅内出血，若无颅内或其他部位出血，给予抗血小板药物治疗。若有病情变化，随时复查头颅CT。所有患者于溶栓治疗后3 d内完善头颅MRI检查，包括DWI序列和头颈部MRA，完善心脏及颈部血管超声检查。若有MRI检查禁忌证者，行颈部和头颅CTA检查评估血管情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件分析。分类变量用频数和率（%）表示，符合正态分布的连续变量用 表示，不符合正态分布的连续变量用M（P25～P75）表示。以END为因变量，采用单因素logistic回归比较END组和无END组的基本信息、既往病史及此次发病临床特点之间的差异，将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归模型，计算其OR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入186例急性缺血性卒中患者，年龄36～89岁，平均65.0±10.8岁，其中男性127例（68.3%），女性59例（31.7%）；静脉溶栓后，发生END者30例（16.1%），溶栓后颅内出血9例（4.8%），其中症状性颅内出血5例（2.7%），颅内出血并死亡1例（0.5%）；溶栓前NIHSS中位数为4.0（3.0～7.0）分；前循环梗死103例（55.4%），后循环梗死83例（44.6%）。

2.2 单因素分析结果 与无END组比较，END组空腹血糖和糖化血红蛋白水平更高，前循环梗死比例和大动脉粥样硬化型梗死比例更高，溶栓前NIHSS更高，溶栓后颅内出血的比例也更高，但高血压病史比例更低；其余临床资料在两组间差异无统计学意义（表1）。

表1 单因素分析结果

2.3 多因素分析结果 多因素logistic回归分析显示，溶栓前高NIHSS评分（OR1.079，95%CI1.004～1.164，P=0.048）是急性缺血性卒中患者静脉溶栓后END的独立危险因素，高血压病史（OR0.392，95%CI0.160～0.962，P=0.041）是保护性因素（表2）。

表2 多因素分析结果

3 讨论

急性缺血性卒中发生END往往提示患者预后不良[7-8]。目前在发病4.5 h内进行阿替普酶静脉溶栓是针对急性缺血性卒中最有效的治疗方法[9]。急性缺血性卒中应用不同治疗方法发生END的机制不同[10]，目前研究认为阿替普酶静脉溶栓后END常见原因有：缺血进展、症状性颅内出血和恶性脑水肿[3，11]。寻找能预示END的危险因素，一直是国内外研究的热点。

目前END的定义尚无统一标准，多数研究以溶栓后24 h NIHSS增高≥4分为判断标准[4，12]，不过，对于溶栓前NIHSS较低者，总分增高≥2分已能反映神经功能出现恶化[3]。本研究中NIHSS的中位数为4.0分，提示多数患者神经功能缺损较轻，基于本组研究数据的特点，为了更好地反映神经功能恶化情况，本研究中定义溶栓后24 h NIHSS评分增高≥2分为END。本研究结果显示，阿替普酶静脉溶栓后END发生率为16.1%，溶栓后颅内出血率为4.8%，症状性颅内出血率为2.7%，与既往研究结果相符[6，13]。单因素分析显示，与无END组比较，END组溶栓后24 h颅内出血比例显著升高（16.7%vs.2.6%），但多因素分析未发现溶栓后24 h颅内出血与END发生独立相关，这可能于溶栓后颅内出血多为轻型出血或无症状性出血有关。

本研究发现溶栓前NIHSS高是缺血性卒中患者发生END的独立危险因素，提示发病时病情严重的患者更容易出现END，这与既往研究一致[14-15]。有研究者认为溶栓前NIHSS≥25分的患者溶栓后预后不良可能性大，是静脉溶

栓的相对禁忌证[5，16]。NIHSS越高代表神经功能损伤程度越重，提示梗死面积大或侧支循环不良，可能是患者出现END的原因。

目前对缺血性卒中急性期的血压管理尚无统一标准。研究提示血压过高可增加患者溶栓后出血转化和再灌注损伤的风险，但血压过低可能导致低灌注，从而加重缺血进展，因此目前多建议根据患者的病情特点进行血压的个体化管理[17]。本研究未发现入院时血压、溶栓后24 h内最大血压差值与END有关，分析可能的原因如下：上述血压参数仅反应某时间点的血压绝对值或绝对差值，受较多外界因素影响，不能体现血压平均值、分布情况及变异性等。另外，本研究结果显示高血压病史与缺血性卒中END呈负相关，其机制尚不清楚。有研究发现动脉粥样硬化性缺血性卒中患者血浆15-脱氧前列腺素J2水平增高与良好的神经功能预后和较小的梗死体积相关，而长期高血压慢性刺激可能增加15-脱氧前列腺素J2的分泌[18]。

既往研究发现，有糖尿病病史或缺血性卒中发病时血糖水平升高与END风险升高有关[19-20]。本研究发现与无END组比较，END组患者空腹血糖及糖化血红蛋白水平更高，与既往研究相符。急性缺血性卒中后的空腹血糖水平是可控指标，因此在临床中应积极地进行血糖管理以降低END的发生率。美国2019年更新的缺血性卒中急性期诊疗指南中也指出，在缺血性卒中发病24 h内将血糖降至正常范围（140～180 mg/dL）可改善患者预后[9]。

本研究的不足之处及后续研究重点：①急性缺血性卒中静脉溶栓后发生END可能与多种原因有关，根据病情严重程度或梗死部位等因素分组分析，可能得到更有价值的END预测指标；②本研究是单中心、回顾性研究，设计多中心、前瞻性、大样本的随机对照试验，可减少数据偏倚；③规范化管理与END有关的可控因素，如血糖、血压等，并在此基础上进一步寻找END相关危险因素，可能发现其潜在获益。