急性缺血性卒中静脉溶栓患者不同部位脑白质疏松的影响因素分析

陈政宇，陈国芳，陈彤，马冬娇

脑白质疏松（Leukoaraiosis，LA）是指脑室周围或半深部白质区域在头颅CT影像上呈现斑片状低密度灶或在头颅T2WI序列上呈现高信号的影像学表现。随着影像技术的不断发展，越来越多的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者在后续影像检查中被发现合并不同部位及严重程度的LA[1]。研究表明，LA与AIS静脉溶栓患者预后存在一定关联，LA可以导致血管周围间隙增大，降低血管调节扩张能力，致使血管内皮功能失常，从而影响患者抗凝治疗的效果，并增加溶栓后出血转化风险[2-3]。LA的发病机制目前尚未明确，但已有研究表明LA是卒中患者认知功能下降及不良预后的危险因素[4-5]。本研究采用Fazekas量表对AIS静脉溶栓患者的LA部位与严重程度进行评估，旨在探索此类患者不同部位LA严重程度的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入2018年1月-2019年12月南京中医药大学附属徐州市中心医院神经内科收治且发病在4.5 h以内行阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者。本研究经南京中医药大学附属徐州市中心医院伦理委员会批准（批准文号：JS-1280）。纳入标准：①年龄≥18岁；②发病在4.5 h以内，且行阿替普酶静脉溶栓治疗；③入院NIHSS 4～16分；④入院后24～72 h内完善头颅MRI（FLAIR及DWI序列）检查；⑤病历资料齐全，具备影像学检查结果。排除标准：①存在静脉溶栓禁忌证或拒绝溶栓治疗；②接受血管内介入治疗；③既往卒中遗留神经功能障碍，mRS≥2分；④因各种原因未能完善头颅MRI检查；⑤存在严重肝脏及肾脏疾病；⑥既往存在可疑神经系统疾病；⑦发病前半年内服用维生素B6、维生素B12或叶酸。

1.2 基线资料收集 收集患者的临床资料，包括性别、年龄、入院NIHSS评分、TOAST分型，既往病史（心房颤动、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、卒中病史、吸烟史），既往用药史（抗血小板、抗凝治疗），以及入院后24 h内血脂四项、纤维蛋白原、肌酐、尿酸、Hcy水平。

由神经内科医师根据NIHSS量表评价入院患者的神经功能缺损严重程度；采用TOAST分型对患者临床及影像学表现进行分型；卒中病史定义为曾被明确诊断为卒中或入院前已服用相关药物；吸烟史定义为吸烟时间长达半年以上且每日吸烟10支以上。

1.3 LA的判定及分组 依据Fazekas量表，由两名神经内科医师采用双盲法提取患者入院后72 h内的头颅MRI影像，对脑室旁与深部LA分别进行评分。脑室旁LA评分，0分：无病变；1分：帽状或铅笔样薄层信号改变；2分：呈光滑的晕圈；3分：脑室旁呈现不规则高信号并延伸到深部白质。深部LA评分，0分：无病变；1分：点状病变；2分：点状病变开始融合；3分：大片融合病变。其中，根据脑室旁LA的严重程度将患者分为中重度脑室旁LA组和无或轻度脑室旁LA组；再根据深部LA严重程度将患者分为中重度深部LA组和无或轻度深部LA组（评分0～1分为无或轻度LA组，2～3分为中重度LA组）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布的以表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以是否存在中重度LA作为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量纳入logistic回归分析，探索影响不同部位中重度LA的影响因素。

2 结果

2.1 患者基线资料 最终纳入318例AIS患者，均给予阿替普酶静脉溶栓治疗。总体患者年龄41～91岁，平均65.4±11.6岁，男性211例（66.4%）。在深部LA分组中，中重度深部LA组89例，无或轻度深部LA组229例；在脑室旁LA分组中，中重度脑室旁LA组160例，无或轻度脑室旁LA组158例。

2.2 中重度脑室旁LA组与无或轻度脑室旁LA组基线资料比较 中重度脑室旁LA组患者年龄、高血压比例，纤维蛋白原、肌酐及Hcy水平均高于无或轻度脑室旁LA组，LDL-C水平低于无或轻度LA组，差异均有统计学意义（表1）。

表1 中重度脑室旁LA组与无或轻度脑室旁LA组基线资料比较

2.3 中重度深部LA组与无或轻度深部LA组基线资料比较 中重度深部LA组年龄、高血压比例，纤维蛋白原及肌酐水平均高于无或轻度深部LA组，差异有统计学意义（表2）。

表2 中重度深部LA组与无或轻度深部LA组基线资料比较

2.4 不同部位中重度LA患者危险因素的多因素分析结果 根据脑室旁LA程度分组中，年龄、高血压、LDL-C、纤维蛋白原、肌酐及Hcy水平作为自变量纳入logistic回归分析，结果显示，高龄、高血压及Hcy水平升高是AIS静脉溶栓患者中重度脑室旁LA的独立危险因素（表3）；深部LA程度分组中，年龄、高血压、纤维蛋白原及肌酐水平作为自变量纳入logistic回归分析，结果显示，高龄与高血压是AIS患者中重度深部LA的独立危险因素（表4）。

表3 中重度脑室旁LA影响因素的多因素分析

表4 中重度深部LA影响因素的多因素分析

3 讨论

随着对脑小血管病认知的逐渐深入，LA作为脑小血管病亚型之一，对AIS静脉溶栓患者预后的影响逐渐受到更多的关注。研究显示，合并中重度LA的AIS患者较无LA患者的静脉溶栓不良预后风险明显升高[6]。这可能与LA通过细胞毒性作用损伤血脑屏障，加重脑损害，从而增加预后不良风险有关[3]。因而探索AIS静脉溶栓患者不同部位LA的影响因素具有重要意义，可以通过调节可控危险因素，延缓甚至逆转LA进展，并可减少LA对于静脉溶栓患者长期预后的不良影响。

年龄作为中重度LA的危险因素已基本成为共识，这可能与高龄患者血管条件改变影响脑白质区域的血供有关。有研究提示在65岁以上患者中LA发生率高于90%，且LA严重程度随着年龄增长而逐步升高[7]。一项针对卒中患者的研究发现，脑室旁和深部LA患者平均年龄均高于无LA患者，组间差异有统计学意义[8]。本研究结果显示，高龄是AIS静脉溶栓患者脑室旁和深部中重度LA的独立危险因素，这与既往研究结果一致[7-8]。

既往研究表明高血压是AIS患者LA的常见危险因素之一[9]。长期高血压通过作用于平滑肌细胞，改变穿支动脉及部分细小动脉，从而诱发动脉硬化，影响患者脑血流循环[10]。脑室旁白质区域血供源自室管膜下动脉的分支血管，而室管膜下动脉与反向走行的穿支动脉构成分水岭区[11]，因此脑室旁区域更易因血流循环的改变出现低灌注缺血现象。此外，深部白质区域由细小穿支动脉供血，由于其缺少侧支循环，故易发生缺血、缺氧，导致脱髓鞘改变。对此，有研究认为通过长期控制高血压，可以延缓甚至逆转LA进展[12]。本研究结果同样显示高血压是AIS患者脑室旁与深部中重度LA的独立危险因素。

此外，本研究发现Hcy水平升高是脑室旁中重度LA的独立危险因素。有研究提示，Hcy在体内可以激活一系列较为复杂的反应，通过抑制内皮型一氧化氮导致血脑屏障功能受限，并通过炎症级联反应破坏内皮，而血脑屏障的损伤可能导致有毒物质渗透到神经组织[13]。分析以上反应可能是Hcy水平与LA存在关联的原因之一。Gao等[14]研究发现AIS患者Hcy水平升高是脑室旁LA的独立危险因素，与深部白质无关，并提出这可能与两个部位LA的发病机制不同有关。

综上所述，高龄与高血压是AIS静脉溶栓患者中重度LA的独立危险因素，而Hcy水平升高则是此类患者脑室旁中重度LA的独立危险因素。但本研究仍存在一定的局限性：第一，本研究为单中心研究，样本量有限，可能使研究结果产生偏倚；第二，本研究为回顾性分析，未对患者进行长期预后随访。因此，今后还需更大规模、前瞻性的研究进一步探讨AIS静脉溶栓患者LA的影响因素。