光动力治疗宫颈低级别上皮内瘤变的疗效观察

高 娟, 王 霞, 夏亚芳, 华彩凤

(江苏省江阴市中医院 妇产科, 江苏 江阴, 214400)

宫颈鳞状上皮内病变(SIL)发展为宫颈癌需较长时间，早期诊断、治疗尤为重要。CO2激光是既往治疗低级别宫颈鳞状上皮内病变(LSIL)的常用方法，可有效抑制肿瘤生长，但难以控制治疗深度，可能会留有瘢痕，同时有一定的复发率[1]。作为一种药械联用技术，光动力疗法(PDT)包括给药和照光2个步骤，可产生能量介导，选择性地杀伤细胞，使靶细胞凋亡、坏死[2]。血清低密度脂蛋白受体相关蛋白-6(LRP-6)属于一种内吞性受体，对肿瘤的发展有调控作用，与SIL的发生、发展密切相关[3]。作为细胞质基质中含量最多的多聚糖，透明质酸(HA)可维持组织内稳态，增强组织抗压强度。研究[4]指出，透明质酸水平较高会促进炎症发生及癌症发展，在评估SIL的发生和发展中具有一定价值。因此检测上述指标可评估LSIL患者病情。报道[5]指出，采用PDT能够使LSIL患者获益, 但目前国内外研究仅局限于SIL患者，而尚缺乏对LSIL患者的针对性研究。本研究重点观察PDT对LSIL患者血清LRP-6、HA表达的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经过医院伦理委员会审批。本研究纳入2019年1月—2020年1月医院收治的90例LSIL患者，全部患者及家属对研究知情且签署知情同意书。纳入标准: ① 符合《妇产科学》[6]中LSIL诊断标准者; ② 病变存在时间>2年者; ③ 高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续阳性者。排除标准: ① 合并生殖系统感染和心脑血管疾病的患者; ② 妊娠期或哺乳期妇女; ③ 合并急性生殖道炎症及淋病或非淋菌性尿道炎患者。将90例LSIL患者按照随机数字表法分为2组，每组45例。2组年龄、病程、婚姻状况、生育状况资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可对比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

对照组采用CO2激光治疗，观察组采用PDT治疗，2组均每月治疗1次，共治疗3个月。CO2激光治疗: 患者月经干净后3～7 d取膀胱结石位，采用北京光电研究所JZ30GZ CO2激光治疗仪，采用5%醋酸染色明确病变范围，于病变外缘2 mm处进行烧灼，先从宫颈下唇外缘开始，由外向内顺时针方向分层次烧灼，照射距离病变组织3～5 cm, 光斑直径0.2～0.4 mm, 激光末端功率10 W。PDT治疗: 患者月经干净后3～7d取膀胱截石位，常规消毒后，使用扩张器将阴道扩开，阴道镜下采用5%醋酸和5%复方碘溶液对病变处标识，将5-氨基酮戊酸用温敏凝胶溶解配制成20%溶液，用棉球片充分浸润溶液，敷于宫颈管内和宫颈表面，在卷起的无菌纱布外包裹避孕套，并填塞于阴道，使用一次性无菌贴膜封住外阴, 3～4 h后将所有填塞物、药棉片取出。采用上海涵飞医疗器械有限公司生产的LED-IB型光动力治疗仪和半导体激光PCT治疗仪分别照射患者的宫颈管、阴道及宫颈组织，用波长为635 nm的红光照射，能量密度为100 J/cm2, 照射30 min。

1.3 评价指标

① 临床疗效: 治疗3个月时，参照相关标准[7]评估2组治疗效果。显效: 宫颈光滑，未发现病变, HR-HPV转阴，临床症状消失或明显减轻; 有效: 病变范围缩小，临床症状有所减轻; 无效: 病变依然存在，临床症状无变化。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。② 血清LRP-6、HA水平: 取患者治疗前、治疗结束时月经干净后的3～7 d空腹静脉血3 mL, 室温自然凝固10～20 min, 3 000转/min离心10 min后收集上层血清，保存待测。采用人LRR-6试剂盒(上海信帆生物科技有限公司)测定LRR-6水平，采用ELISA试剂盒(江苏菲亚生物科技有限公司)以双抗体夹心法测定HA水平。③ 不良反应: 统计2组治疗期间不良反应发生情况，包括阴道灼热(患者主述判断)、阴道出血(除正常月经以外的生殖系统出血)、阴道分泌物增多(患者主述判断)、白带异常(阴道镜下检查有少量阴道杆菌、大量脓细胞与杂菌)。④ 复发: 治疗后随访6个月，经阴道镜下宫颈多点活检或宫颈管搔刮病理检查证实存在任何程度SIL或宫颈癌即判定为复发，统计2组复发情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

观察组治疗3个月时整体治疗效果优于对照组，且治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组血清LRP-6、HA水平比较

治疗前, 2组血清LRP-6、HA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗结束时, 2组血清LRP-6、HA水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清LRP-6、HA水平比较 ng/mL

2.3 2组不良反应比较

2组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较[n(%)]

2.4 2组复发情况比较

治疗结束后随访6个月，观察组41例治疗有效患者中复发2例，复发率为4.88%(2/41); 对照组32例治疗有效患者中复发6例，复发率为18.75%(6/32); 观察组复发率低于对照组，但差异无统计学意义(χ2=2.265,P=0.132)。

3 讨 论

SIL是宫颈癌形成的癌前过程，早期有效干预可显著降低宫颈癌的发生率。CO2激光是LSIL治疗的有效方法，主要通过热效应汽化和炭化病变组织，宫颈鳞状上皮再生，但因治疗深度难以控制，治疗后仍有较高复发风险[8]。

PTD是一种无创、高选择性的治疗方法，通过能量介导对细胞进行选择性杀伤，促进靶细胞凋亡和坏死，因LSIL病变组织局限于宫颈上皮，这部分组织的厚度为2～3 mm, 符合PDT治疗所用635 nm激光波段的有效作用深度[9]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，说明LSIL患者采用PDT治疗效果较好，原因为PDT疗法主要通过使用过量5-氨基酮戊酸为光敏剂，以被机体增殖较快的组织或肿瘤吸收，在细胞内转化为具有光敏活性的原卟啉，经波长635 nm红光照射后发生光动力反应，继而杀伤细胞，使细胞受损直至凋亡，从而有效治疗LSIL[10-11]。

LRP-6是一种细胞表面蛋白，可与多种结构及功能的配体相互作用，通过与Wnt-11信号通路与跨膜的非Frizzled受体结合，启动非经典或经典的Wnt信号通路，具有调控肿瘤发展的作用，也可作为LSIL发生和发展的预测指标。研究[12]指出，宫颈上皮内瘤变患者经过有效治疗后，血清LRP-6显著降低。肿瘤组织可分泌HA用于提高细胞抗损伤能力和自我修复能力，维持瘤体生长的有利环境，过量的HA会促进癌症发展及导致炎症的发生，而LSIL为宫颈癌前病变, HA过表达是导致LSIL发展为宫颈癌的重要原因[13]。因此测定上述指标可评估LSIL的治疗效果。本研究结果显示，观察组治疗结束时血清LRP-6、HA水平低于对照组，说明PDT治疗可有效调节LSIL患者的血清LRP-6、HA水平，原因可能为PDT疗法可产生单线态氧和氧化自由基，导细胞的凋亡、坏死，继而抑制血清LRP-6、HA水平的表达[14]。此外，2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明LSIL患者采用PDT疗法与CO2激光治疗的安全性相当。但因PDT疗法具有明显的组织选择性，可选择性杀伤增殖较快的病变组织，不会对没有吸收光敏剂的正常组织造成光敏性及光动力损伤，即便治疗期间有不良反应发生，多数患者均可自愈[15-16]。此外，观察组复发率略低于对照组，但差异无统计学意义，说明PDT在降低LSIL复发方面短期效果并不十分理想，但对于减少远期复发是否有益尚不清楚，仍需未来延长随访时间进一步观察明确。