江苏省扬州市德尔塔毒株新型冠状病毒肺炎患者早期临床特征分析

朱 淼, 张 晶, 耿 平, 王 靖, 刘延庆, 曹柳兆, 李田田, 孙 梅

(1. 扬州大学附属临床医学院, 江苏 扬州, 225001;2. 江苏省扬州市苏北人民医院 血液病科, 江苏 扬州, 225001;3. 江苏省扬州市苏北人民医院 心血管内科, 江苏 扬州, 225001;4. 江苏省扬州市苏北人民医院 医务处, 江苏 扬州, 225001;5. 江苏省扬州市传染病医院, 江苏 扬州, 225001;6. 江苏省扬州市苏北人民医院 呼吸与危重症医学科, 江苏 扬州, 225001;7. 江苏省扬州市苏北人民医院 超声科, 江苏 扬州, 225001)

截至2021年10月7日，全球报告的累计新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例数已超过2.3亿，累计死亡人数超过480万[1]。新型冠状病毒在不断变异，印度发现的德尔塔(Delta)毒株已被世界卫生组织证明是最易传播的变异毒株，截至2021年7月29日, Delta毒株已传播至132个国家和地区[2]。目前，针对Delta毒株患者临床资料的分析较少。本研究分析了江苏省扬州市确诊Delta毒株的75例COVID-19患者与原始毒株的37例COVID-19患者的临床资料，比较Delta毒株与原始毒株感染患者的早期临床表现的差异，探讨Delta毒株与原始毒株感染患者的实验室检查指标及早期影像变化规律，为Delta毒株COVID-19疫情防控提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2020年1月21日—2月18日，根据中华人民共和国国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[3]相关标准，选取扬州市传染病医院确诊的37例原始毒株COVID-19患者为研究对象; 2021年7月29日—8月16日，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[4]相关标准，选取在苏北人民医院发热门诊就诊并经咽拭子聚合酶链式反应(PCR)确诊的75例Delta毒株COVID-19患者为研究对象。采用免知情同意方法，基于扬州市苏北人民医院、扬州市传染病医院的数据平台以及院内影像归档和通讯平台系统，回顾性分析75例Delta毒株和37例原始毒株感染患者的病历资料。

1.2 发热门诊处理

所有患者于医院入口处统一行流行病学调查，分诊至发热门诊，首先接受咽拭子核酸检测，同时接诊医师详细问诊及询问流行病史，完善体温、心率、血压、指脉氧等一般情况评估和查体，进行血常规及胸部电子计算机断层扫描(CT)检查。所有检查结果返回后，接诊医师综合评价并开具发热门诊证明或选择隔离间留观，核酸阳性患者转移至扬州市传染病医院接受治疗。

1.3 观察指标

采用回顾性研究设计，收集患者门诊病历资料，包括临床症状、发病时间、流行病学史、疫苗接种情况、核酸检测情况等。比较扬州市2021年Delta毒株COVID-19患者与2020年原始毒株COVID-19患者的临床资料。收集患者血常规检查及核酸检测结果，经院内影像平台检索患者影像信息，计算肺内特征性炎症检出率(胸部影像发现肺内有COVID-19的特征性炎症改变，排除慢性炎症等)。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 流行病学特征

75例Delta毒株COVID-19患者中，男26例，女49例; 年龄5～91岁，中位年龄50.7岁; ≤18岁者8例(10.7%), 19～40岁者15例(20.0%), 41～64岁者24例(32.0%), ≥65岁者28例(37.3%)。47例(62.7%)确诊患者曾接种1～3针疫苗，部分患者确诊前已行阴性核酸检测次数超过10次，最多的患者行13次核酸检测且均为阴性，间隔时间最短患者为确诊前1 d核酸检测阴性。66例(88.0%)患者行初步流行病学调查后有明确的接触史，其中25例有疫情发生的棋牌室、菜场活动史，其他41例与确诊患者有密切接触史。37例原始毒株COVID-19患者中，男17例，女20例，41～64岁者20例(54.1%), 34例(91.9%)有明确接触史。见表1。

表1 扬州市Delta毒株与原始毒株确诊COVID-19患者的流行病学特征[n(%)][M(P25, P75)]

2.2 首发症状表现

确诊Delta毒株感染的患者中, 5例无临床症状, 54例(72.0%)有不同程度的发热, 39例(52.0%)有咳嗽、咽痛、鼻塞、流涕等呼吸道症状, 8例(10.7%)有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状, 7例(9.3%)有肌肉酸痛表现, 1例发生味觉改变，无患者首发症状合并结膜炎。另外，有15例(20.0%)患者合并乏力; 21例(28.0%)有神经系统症状，其中1例面神经麻痹, 2例一过性意识不清，其余18例合并头晕、头痛。原始毒株感染患者中，14例无临床症状，首发症状为发热或呼吸道症状者占比最高(48.6%), 2例(5.4%)伴消化道症状，头痛等神经系统症状发生率为5.4%, 与Delta毒株感染患者差异有统计学意义(P<0.05), 无患者合并嗅觉、味觉减退及结膜炎。见表2。

表2 扬州市Delta毒株与原始毒株确诊COVID-19患者的首发临床表现[n(%)]

2.3 实验室及检查指标

确诊原始毒株COVID-19的患者，就诊时起病时间均>48 h。感染Delta毒株患者中，除去5例无症状患者外，其余70例患者中，就诊时起病时间<24 h者37例，年龄(43.5±4.0)岁; 起病时间24～48 h者15例，年龄(54.2±3.6)岁; 病程>48 h者18例，年龄(61.6±3.9)岁，大于起病时间<24 h患者，差异有统计学意义(P<0.05)。白细胞(WBC)、中性粒细胞(NE)、淋巴细胞(LY)随起病时间延长并未发生显著变化，病程>48 h患者单核细胞(MO)计数为(0.5±0)×109/L, 低于病程<24 h患者的(0.7±0)×109/L, 病程>48 h患者血小板(PLT)计数为(145.9±11.4)×109/L, 低于病程<24 h及24～48 h患者水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。病程24～48 h以及>48 h患者胸部CT特征性炎症检出率高于病程<24 h者，差异有统计学意义(P<0.05)。不同起病时间患者咽拭子核酸开放阅读框(ORF)基因、核壳蛋白(N)基因Ct值无差异。见表3。

表3 Delta毒株COVID-19患者实验室检查及CT结果

3 讨 论

新型冠状病毒是呈冠状的单股正链RNA包膜病毒，与所有RNA病毒一样，其易随着时间的推移、发展而发生演化和突变[5]。2020年10月在印度首先被发现的新型冠状病毒变异Delta毒株B. 1.617.2, 是目前许多国家的主要流行毒株，不同于新型冠状病毒原始毒株, Delta毒株传播能力明显增强，潜伏期和隔代间期缩短，研究[6-7]统计Delta毒株患者呼吸道病毒载量是原始株的1 260倍。2021年7月南京禄口国际机场发现境外输入性Delta毒株感染病例，随后1例南京禄口国际机场关联病例引发了扬州市COVID-19暴发流行，扬州市确诊患者经基因测序证实与Delta毒株同源。

本中心统计发现感染Delta毒株的患者大部分为中老年女性，而2020年扬州市原始毒株感染患者以中青年人为主，考虑与接触史密切相关，原始毒株感染患者多为扬州在武汉务工人员，春节期间返扬后发病，以中青年人群为主。扬州市Delta毒株感染0号患者经常出入棋牌室及菜市场等中老年人群聚集地，该类人群相对易感，引发了本次扬州市Delta毒株感染，这造成了2次疫情高发年龄段不同。研究[8]表明，核酸连续检测3次，可提高检测灵敏度，降低假阴性风险，但在疫情暴发的不同防控阶段，建议密切接触者多次核酸检测，核酸检查结合病史及临床表现能够显著降低漏检率[9]。目前扬州市接种的COVID-19疫苗大部分是灭活疫苗，据统计灭活疫苗保护效力达79.34%[10]。英国学者[11]研究后发现, COVID-19疫苗刚接种完成时保护力很强，患者高病毒负荷状态降低，但很快会对Delta毒株易感，说明了疫苗接种不会完全防止Delta毒株感染，但进展至重症的风险减小[12]。本研究结果也验证了这一结论，与原始毒株相比, Delta毒株感染患者确诊率明显升高，但重症患者比率并未显著升高，考虑与本市疫苗接种率高有关。

与2020年扬州市原始毒株感染[13]类似, 发热、咳嗽仍是Delta毒株感染最常见的首发临床症状，被感染者呼吸道吸入新型冠状病毒，病毒通过包膜上的刺突蛋白结合血管紧张素酶2进入细胞，经由包膜E蛋白与人类肺泡细胞连接蛋白PALS1结合，从而破坏肺泡细胞连接引发感染加重，不能正常连接的细胞易导致病毒从肺部逃逸[14]。肺部感染后续引发的免疫反应中，新型冠状病毒感染的组织静脉肺泡巨噬细胞(TRAM)释放T细胞趋化因子，募集而来的T细胞产生γ干扰素，一方面促进了TRAM释放大量的炎症因子，另一方面也杀死被新型冠状病毒感染的TRAM, 外周血中单核细胞被招募入肺后迅速分化为TRAM, 复制的新型冠状病毒再次感染TRAM引发免疫反应进一步加重[15], 在被感染的患者中，能够观察到肺部症状迅速加重及外周血单核细胞下降，与统计结果类似。在有消化道症状患者比率方面，原始毒株与Delta毒株相仿，但感染Delta毒株患者嗅觉、味觉减退或丧失以及结膜炎发生率较低，这可能与纳入病例数不足有关。感染Delta毒株患者神经系统症状发病率较原始毒株明显升高，多数患者伴有头晕、头痛等低特异性神经症状，但3例患者有较为严重的病症(一过性晕厥、面神经麻痹)，其中2例转入传染病院救治后转归为重型, COVID-19神经系统致病机制为病毒通过嗅觉神经侵入中枢神经系统，或感染细胞迁移穿过血脑屏障造成神经系统感染[16], 结合新型冠状病毒感染特点，神经系统改变极有可能伴有颅内血栓形成，伴神经系统症状患者需警惕向重症进展的可能。

本中心统计Delta毒株感染患者，每经过24 h患者肺部CT阳性率均明显升高, Delta毒株高病毒载量导致了潜伏期缩短，病情进展迅速; 中老年患者及早就医意识不强，自身罹患基础病较多，感染COVID-19后肺部症状严重，这也有可能是就诊时较长病程患者CT阳性率高的原因。COVID-19患者淋巴细胞降低机制尚不明确，主流推测有病毒侵袭引发血管紧张素转化酶2(ACE2)介导的淋巴细胞破坏，或是病毒侵入淋巴器官，或是促炎细胞因子引起的淋巴细胞凋亡[17]。本研究发现患者发病初期的淋巴细胞持续低值，考虑患者在疾病潜伏期就伴淋巴细胞降低，起病后肺部迅速有特征性影像学改变，随之病情加重伴有单核细胞及血小板下降。研究[18]报道新型冠状病毒会引起血小板活化易栓，造成血小板数量下降，使得病情加重并增高器官衰竭的可能。确诊患者ORF基因、N基因平均Ct值随着病程进展无显著变化，提示发病初期病毒自我复制到一定数量后从呼吸道排出，也有可能是样本量较小的原因。

综上所述，对于Delta毒株或原始毒株COVID-19感染患者，流行病学史一直是诊断中最重要的一环，首发症状以发热及呼吸道症状为主，潜伏期血常规可有淋巴细胞下降，与原始毒株感染相比, Delta毒株感染患者神经系统症状更加高发，肺部病灶进展迅速，建议早期诊治。