急性脑梗死阿替普酶静脉溶栓的药学研究

郑鹏宇 江顺福 白文婷 王景艳 严 非 王 璐 张海容

江西省景德镇市第一人民医院药剂科，江西景德镇 333000

急性脑梗死是一种危险性极高的脑血管疾病，脑部血液供应障碍可能在短时间内造成局部脑组织坏死[1-2]，发病初期患者会表现出头晕头痛、恶心呕吐以及肢体偏瘫、吞咽障碍等神经缺损症状，如未得到妥善处置，病情可能进一步恶化，导致患者昏迷休克或发生死亡。现阶段急性脑梗死最有效的救治方案包括超早期静脉溶栓及动脉取栓术治疗，对于符合溶栓适应症、发病时间处于治疗时间窗内的患者，及时应用阿替普酶进行静脉溶栓治疗可有效缓解临床相关症状、实现闭塞血管再通[3-4]。 目前国内外学者大多集中于研究阿替普酶的疗效作用[5]，而较少关注到该药物对急性脑梗死患者临床预后结局的延续性影响，基于此，本研究围绕阿替普酶静脉溶栓治疗方案的安全性进行探究分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年2 月至2021 年1 月于江西省景德镇市第一人民医院就诊的100 例急性脑梗死患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组各 50 例。观察组中，男 29 例，女 21 例；年龄51~77 岁，平均（63.93±4.51）岁；平均发病时间（2.97±0.94）h；急性缺血性脑卒中试验（the trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型：LAA 型 41 例，SAA 型 7 例，CE 型 2 例；急性生理与慢性健康Ⅱ（acute physiology and chronic health Ⅱ，APACHEⅡ）评分10~34 分，平均（21.26±4.75）分。 对照组中，男 27 例，女 23例；年龄 52~79 岁，平均（64.52±4.76）岁；平均发病时间（2.65±0.97）h；TOAST 分型：LAA 型 40 例，SAA 型 6例，CE 型 4 例；APACHEⅡ评分 11~32 分，平均（20.98±4.81）分。 两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 本研究由景德镇市第一人民医院医学伦理委员会审核批准， 患者及家属签署知情同意书。纳入标准：①患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]诊疗标准，经影像检查确诊；②患者符合溶栓治疗适应症，发病时间在4.5 h 以内[7]；③患者精神正常，配合治疗及后续随访；④患者近期未使用抗凝药物治疗。排除标准：①合并脑出血者；②心、肺、肾、肝严重损伤者；③合并恶性肿瘤者；④药物过敏者；⑤凝血功能障碍或先天功能不足者；⑥合并认知功能障碍、老年痴呆患者；⑦合并神经系统疾病者；⑧近期发生过颅脑外伤并行外科手术治疗者。

1.2 方法

两组患者均予常规治疗，给予营养支持、补液调节内环境稳定，对症应用基础代谢控制药物。 对照组患者接受尿激酶溶栓治疗，将150~200 万单位尿激酶（广东天普生化医药股份有限公司；国药准字H20113006；生产批号：180505；规格：50 万单位/支）与 100 ml 注射用生理盐水混合均匀后静脉滴注给药，30 min 内滴注完毕。 观察组患者应用阿替普酶静脉溶栓治疗，阿替普酶（德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；国药准字 S20110052；生产批号：190101；规格：50 mg/支）总剂量为0.6 mg/kg，取其中 10%与 20 ml注射用生理盐水混合均匀后经静脉推注，1 min 内推注完毕； 剩余90%药物与250 ml 注射用生理盐水混合均匀后经微量泵向静脉滴注给药，1 h 内滴注完毕；待溶栓治疗后24 h 继续给予抗血小板药物， 同时应用他汀类药物稳定血管内斑块。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后的神经功能以及继发出血事件和死亡事件的发生情况。①神经功能：应用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）[8]评估两组患者治疗前、治疗后 7 d、治疗后3 个月的神经功能缺损情况，该量表包括11个条目，总分42 分，分数越高表明神经功能缺损越严重。②出血事件： 统计溶栓治疗后24 h、7 d 和3 个月时两组患者出血事件发生率。 ③死亡事件：统计溶栓治疗后24 h、7 d 和3 个月时两组患者病死率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用 t 检验，多各时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料用率表示， 两组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS 评分的比较

整体分析发现，两组患者组间、时点作用比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组交互作用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 进一步进行两两比较可以发现，治疗前，两组患者的NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后 7 d、治疗后 3 个月的NIHSS 评分均低于治疗前， 差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗后 7 d、3 个月时的NIHSS 评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组患者治疗前后NIHSS 评分的比较（分，）

表1 两组患者治疗前后NIHSS 评分的比较（分，）

与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同期比较，bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后7 d 治疗后3 个月观察组对照组F 组间，P 组间F 时点，P 时点F 交互，P 交互50 50 19.79±7.31 20.41±7.56 13.64±4.59ab 15.93±5.50a 1.360，0.002 58.540，＜0.001 0.350，0.272 2.96±1.63ab 5.99±3.21a

2.2 两组患者治疗后出血事件发生率的比较

组内分析结果显示，观察组患者治疗后不同时间点的出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后3 个月的出血事件发生率高于治疗后 24 h，差异有统计学意义（P＜0.05）。 组间分析结果显示， 两组患者治疗后24 h、7 d 的出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后3 个月的出血事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组患者治疗后出血事件发生率的比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗后死亡事件发生率的比较

组内分析结果显示，观察组患者治疗后不同时间点的死亡事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后3 个月的死亡事件发生率高于治疗后 24 h，差异有统计学意义（P＜0.05）。 组间分析结果显示， 两组患者治疗后24 h、7 d 的死亡事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后3 个月的死亡事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 两组患者治疗后死亡事件发生率的比较[n（%）]

3 讨论

急性脑梗死的发生与患者自身血管疾病引起的血管狭窄、堵塞有关，也与高血压、血管内斑块及血栓脱落、血液黏稠度变化等因素相关[9-10]。 急性脑梗死致残率、致死率均处于较高水平，部分医学研究统计显示，急性脑梗死患者神经功能缺损综合征的发生率可高达60%~70%[11]， 急性期的治疗方案已成为决定脑梗死患者临床预后的关键影响因素。尿激酶是传统溶栓方案中最常用的药物之一，其能够催化纤溶酶原裂解成为纤溶酶，破坏纤维蛋白结构，从而使局部血栓溶解，但对陈旧血栓作用效果有限，还可能增加患者的出血风险[12]；阿替普酶近年来逐渐在心血管疾病领域得到广泛应用， 该药物对纤维蛋白成分具有高度特异性， 能够与血栓表面的纤维蛋白结合发挥局部溶栓效用，同时可避免引起全身性纤溶反应，安全性较好[13]。本研究结果显示，观察组患者治疗后7 d、3 个月的NIHSS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与施学松[14]的研究结果一致。由此可见，阿替普酶作为二代溶栓药物，相较尿激酶溶栓效果表现更为优异，患者短期预后情况良好。

溶栓药物引起出血的主要原因在于血栓溶解的同时机体纤溶功能同样处于亢进状态，导致血液中纤维蛋白原过度分解、凝血因子活性降低，因此溶栓治疗后患者仍存在继发颅内出血的可能[15]，为避免后续不良风险事件的发生，临床需持续监测患者凝血功能变化， 及时给予干预措施以避免脑组织受损情况加重。本研究结果显示，经过溶栓治疗后，两组患者治疗后24 h、7 d 的出血事件及死亡事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与李又佳等[16]的研究结果相近，但之后随着随访时间的延长，观察组患者治疗后3 个月的出血事件及死亡事件发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。出现此结果的原因或许与阿替普酶对血流动力学的影响相关，安海霞[17]的研究结果显示，阿替普酶能够在改善患者颅内血流动力学的同时有效缓解机体炎症反应，更有利于颅内血管内皮细胞修复损伤；贾喆[18]研究发现以0.6 mg/kg剂量使用阿替普酶能够保护缺血脑组织，降低颅内出血转换率；以上结果提示阿替普酶可能通过改善炎症状态发挥神经保护效用，这一优势在患者远期预后结局中得以充分体现[19]。 但本研究并未对阿替普酶的抗炎及神经营养功能进行探究，下一步将以此作为研究方向，继续收集病例资料并从中提取相关有效信息进行分析。

综上所述，应用阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者，患者神经功能恢复情况较好，出血和死亡风险较低。 为预防溶栓后并发症的发生，改善患者预后生存结局，阿替普酶较尿激酶更加安全，可作为临床治疗急性脑梗死患者的首选药物。