一例系统性红斑狼疮伴中枢神经系统曲霉病的病例报道及文献分析

侯凯旋，何 娟，张健鑫，王莉莉，周盛会，卞晓岚*

(1.河南大学淮河医院药学部，河南开封 475000；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025；3.内蒙古自治区兴安盟人民医院药剂科，内蒙古自治区乌兰浩特 137400；4.江苏省无锡市新吴区新瑞医院药剂科，江苏无锡 214000；5.甘肃省白银市中心医院药剂科，甘肃白银 730913)

曲霉菌是免疫缺陷患者发生致命感染的重要病原菌。侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis, IA)是曲霉菌感染中的一种重要类型，而中枢神经系统曲霉病(aspergillosis of central nervous system,CNS-A)是IA中罕见而致命的类型，感染源常来自于肺部病灶的血源性播散或副鼻窦感染的直接蔓延，临床表现包括头痛、视力障碍、复视、偏瘫、发热和癫[1]。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种自身免疫系统疾病[2]。有研究表明，约1.1%～1.6%的SLE患者伴有侵袭性真菌感染，其中尚未有SLE合并CNS-A的个案报道[3-4]。本文通过1例SLE伴CNS-A的病例报道，来探讨免疫功能低下患者CNS-A的药物治疗方案的选择及优化。

1 病例资料

患者，女，59岁，身高158 cm，体重57 kg。因“发热7 d，抽搐2 d”入院。患者2019-05-24出现发热，体温37.5 ℃，自行口服非甾体类抗炎药无明显好转。2019-05-27于外院就诊，查血常规示白细胞计数(WBC)、中性粒细胞占比(N)均较高，具体不详。胸部CT未见明显肺部渗出，考虑为上呼吸道感染，患者既往诊断为SLE，给予头孢西丁2.0 g，ivgtt，bid，地塞米松5 mg，iv，qd治疗，病情无明显好转。2019-05-29患者仍有发热，体温39.5 ℃，无畏寒、寒战等情况，间断出现答非所问，胡言乱语，为进一步治疗，当日转院至上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊抢救室，初步考虑SLE合并感染，给予去甲万古霉素0.8 g，ivgtt，q12 h+美罗培南1.0 g，ivgtt，q8 h+氟康唑200 mg，ivgtt，qd联合抗感染，丙种球蛋白20 g，ivgtt，qd增强免疫，完善腰椎穿刺等相关检查，患者病情未改善，体温无明显下降。2019-05-30患者出现意识障碍、全身持续抽搐，请神经内科急会诊，建议气管插管，予苯妥英钠抗癫治疗。经治疗，患者未再抽搐，体温降至37.6 ℃，为加强监护，于2019-06-01收入急诊重症监护病房(emergency intensive care unit,EICU)。查体：患者神志不清，查体不配合，无应答；听诊双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿性啰音；双下肢无浮肿，生理反射存在，病理反射阳性，其他检查无异常。患者既往明确诊断为SLE、狼疮肾病，长期规律口服泼尼松10 mg，qd。辅助检查：C-反应蛋白(CRP)39 mg/L，WBC 13.8×109/L，N 0.961，白蛋白24 g/L，肌酐55 μmol/L，降钙素原(PCT)6.13 ng/ml；头颅CT平扫：双侧额叶白质内腔隙灶可能，轻度脑白质变性；胸部X线：两肺纹理模糊稍粗，右肺透亮度减低，右肺渗出影可能，心影增大，主动脉迂曲钙化，左侧膈肌抬高。

2 诊疗经过

患者于急诊抢救室行腰椎穿刺术，测得脑脊液压力为22 cm H2O，脑蛋白增高，伴发抽搐，考虑颅内感染，给予抗感染治疗；入EICU治疗第3天(d 3)，完善脑脊液常规生化检查及细菌、真菌培养、结核涂片等检查，并进行基因测序。结核涂片未发现抗酸杆菌，未培养到细菌或真菌，脑脊液生化检查提示脑脊液中蛋白明显升高，明确颅内感染，调整抗感染方案。临床药师建议增加氟康唑剂量，医师予以采纳。治疗d 6，患者最高体温38.3 ℃，G试验结果阳性，请风湿免疫科会诊，建议将氟康唑更换为卡泊芬净；治疗d 9，脑脊液基因测序结果回报：灰绿曲霉，医师和药师讨论后决定调整抗真菌方案为伏立康唑，胃管内注入；治疗d 24，第二次脑脊液基因测序结果回报未见真菌，依据患者临床症状，继续抗真菌治疗。该患者住EICU期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

图1 患者在急诊重症监护病房期间的重要临床信息及治疗时间轴Tmax：最高体温；HR：心率；RR：呼吸频率；WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；ALB：白蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；Lac：乳酸；TB：总胆红素；DB：直接胆红素；SCr：血清肌酐；AKP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰转移酶

3 讨 论

3.1 IA的危险因素 IA是一种免疫相关的疾病，常发生在合并免疫抑制相关疾病的患者中，如血液系统恶性肿瘤、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、实体器官移植、SLE和类风湿性关节炎等，其他危险因素还包括老年(≥65岁)、体重减轻、糖尿病[5]、细菌性肺炎、念珠菌定植、胸外科手术、入住ICU(机械通气≥48 h、气管插管/气管切开、留置血管内导管或尿管)，长期使用药物(糖皮质激素、免疫抑制剂和多种广谱抗菌药物)[6]。该患者至少存在4个IA的危险因素：SLE、入住ICU、长期使用糖皮质激素和多种广谱抗菌药物，且这些危险因素无法终止。其中糖皮质激素是治疗SLE的

基础用药，相关研究表明，糖皮质激素的剂量也是SLE患者发生侵袭性真菌感染以及预后的危险因素[3]；患者病情危重，需要入住ICU和采用多种抗菌药物治疗，多种危险因素的合并极大地增加了IA的患病风险。

3.2 CNS-A的诊断与治疗 侵袭性曲霉病是医疗费用增加和住院时间延长的独立危险因素，早期诊断和治疗对于其临床结局十分重要[7]。由于曲霉菌属非特异性的症状和临床表现，使得曲霉菌感染的诊断面临着巨大的挑战。CNS-A的诊断包括脑组织活检、尸检、邻近脑组织的病理检查、半乳甘露聚糖测定法(GM试验)、脑脊液或组织培养以及CSF的二代测序分析[1]。CSF培养是简单、有效的方法，还可以获得相应的药敏试验结果，但是受到样本和培养条件的限制，阳性率并不高。此外，培养出的真菌是定植菌还是致病菌的鉴别也是临床面临的难题。组织活检因为是侵入性操作，临床可行性并不高。GM试验能够早期诊断曲霉病，仍然是诊断血清和支气管肺泡灌洗液中曲霉菌的高特异性和灵敏的工具。二代基因测序是诊断IA的一种新的方法，一项前瞻性的多中心研究结果表明，对于脑曲霉病的诊断，基因测序的敏感性可以达到80%[8]。本病例并未进行组织病理学检查，也未获得真菌培养结果，而是依靠脑脊液G试验阳性以及脑脊液基因测序得出灰绿曲霉的结果，确诊为脑曲霉菌感染，这说明了基因测序对于CNS-A诊断的重要性。

免疫功能低下患者CNS-A的治疗策略包括手术治疗、抗真菌药物的使用和减少免疫抑制剂的种类或剂量。由于神经外科手术选择有限，以及血脑屏障的存在限制了抗真菌药物在脑内的分布，CNS-A的治疗仍然面临相当大的挑战。抗真菌治疗药物包括唑类、两性霉素B和棘白菌素类。两性霉素B以前是曲霉菌感染治疗的主要选择，但是严重的肾毒性及较低的脑脊液浓度限制了其使用。大规模的随机对照试验数据表明，与两性霉素B比较，伏立康唑用于治疗免疫功能低下患者IA的疗效更好，并具有脑脊液渗透性高和口服生物利用度高的优势[9]，2016年美国传染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)曲霉菌病诊断处理实践指南建议CNS-A首选伏立康唑治疗[10]。GUPTA等[11]报道了9例CNS-A患者的治疗，均使用了伏立康唑或伏立康唑联合手术治疗，最终有8例患者存活，也说明了伏立康唑在CNS-A药物治疗中的有效性。本文病例在确诊后及时给予了伏立康唑进行治疗，治疗d 24的第二次脑脊液高通量测序结果回报未发现曲霉菌，d 42的G试验数值也大幅度下降，说明抗真菌治疗是有效的。抗真菌治疗方案优化方面考虑患者同时使用万古霉素，肾功能不全风险较大，而伏立康唑注射剂的辅料可能会导致肾功能损伤，同时因伏立康唑生物利用度较高，故选用胃管内注入伏立康唑，给予负荷剂量400 mg，q12 h，快速达到稳态浓度，维持剂量200 mg，胃管内注入，q12 h。

此外，对于不能耐受伏立康唑或使用后无效的患者，也可采用两性霉素B脂质体(L-AmB)治疗。有文献报道了3例烟曲霉引起的中枢神经系统感染(2例为耐唑类烟曲霉)，采用静脉和脑室内L-AmB注射联合治疗，3例患者均存活，表明脑室内L-AmB联合静脉治疗在难治性CNS-A中的有效性[12]。还有一些临床前研究提示，多烯类或吡咯类与棘白菌素联合用药可发挥相加或协同作用，然而不同的试验设计以及临床前结果与体外药敏之间的矛盾，导致这些联合用药尚不能在临床广泛使用[10]。

3.3 CNS-A的疗程 对于免疫功能低下的CNS-A患者，决定何时停药是另一个难题。IDSA曲霉菌病诊断处理实践指南建议，侵袭性肺曲霉病的抗真菌治疗疗程至少需要6～12周[10]，对于CNS-A患者的疗程并没有具体推荐，相关文献中免疫功能低下CNS-A患者抗真菌治疗疗程均较长。TSITSOPOULOS等[13]报道1例女性肝移植患者伴有中枢神经系统烟曲霉感染，口服伏立康唑200 mg，q12 h治疗，疗程6个月。KIM等[14]报道了1例55岁女性肝移植患者，术后25 d诊断为侵袭性肺曲霉和脑曲霉感染，每日静滴伏立康唑8 mg/kg，同时降低他克莫司剂量，停用霉酚酸酯。2个月后改为口服伏立康唑200 mg，q12 h，6个月后脑内多发性脓肿和肺部病变明显缩小，18个月后患者症状消失，影像学检查病灶完全消失。PATEL等[15]报道了1例男性肝移植术后患者脑组织活检病理检查提示黄曲霉，接受伏立康唑250 mg，q12 h联合米卡芬净100 mg/d静脉治疗，2个月后改为口服伏立康唑350 mg，q12 h单药治疗，治疗20个月后停用伏立康唑。还有文献报道CMS-A患者采用伏立康唑治疗22个月，更有患者在随访25个月后，伏立康唑治疗仍未结束[11]。

因颅内感染预后极差，尤其是伴有SLE等免疫功能受损的患者，CNS-A的抗真菌治疗需要更长时间。治疗时间很大程度上取决于患者免疫抑制程度和病情改善情况，患者的临床症状完全消失，CSF生化检查正常，CSF培养阴性，GM试验转阴以及影像学检查病变完全改善后才考虑停药。本文报道的病例进行了2个月的伏立康唑抗曲霉菌治疗，因患者免疫力低下，且伴随多重耐药细菌和真菌混合感染，最终患者死亡。

3.4 伏立康唑的治疗药物监测 由于伏立康唑在成人体内药动学特征为非线性，随着给药剂量的增加，其血药浓度会显著升高，从而增加药品不良反应(ADRs)的发生率，常见的ADRs有胃肠道反应、Q-T间期延长、视觉障碍、肝毒性和神经毒性，研究表明肝毒性的发生风险与伏立康唑的浓度较高有关[16]。使用伏立康唑治疗CNS-A时，还有导致严重出血性膀胱炎的报道[17]。所以在临床使用伏立康唑时需要进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)，以保证最佳的治疗效果和最少的ADRs。中国药理学会制订的相关指南推荐伏立康唑的谷浓度维持在0.5～5.0 mg/L[18]，欧洲相关指南推荐谷浓度为1.0～5.5 mg/L[19]。健康受试者给予伏立康唑负荷剂量后，24 h内药物浓度接近于稳态，若未给予负荷剂量，给药后约6 d达到稳态浓度，所以为了尽快达到稳态，伏立康唑应给予负荷剂量，并在给药后第2～5天测定血药谷浓度[19]。另一方面，伏立康唑主要经细胞色素(CYP)P450 2C19代谢，其本身也是CYP3A4的强抑制剂，故会发生较多有临床意义的药物相互作用，从而影响伏立康唑治疗的有效性和安全性，故建议进行伏立康唑的药物基因组学研究，尤其是脑曲霉病患者中伏立康唑的药物基因组学研究，避免延迟CNS-A患者的有效治疗[20]。本文中报道的病例未进行血药浓度监测，也未发生明显的ADRs，这可能与患者无主诉以及使用镇静镇痛药物有关。

4 小 结

免疫功能低下患者是发生CNS-A的高危人群，尤其在合并多种危险因素时更需要警惕。当怀疑曲霉菌感染时，通过临床症状、相关培养结果、组织病理学检查、GM试验以及二代基因测序等结果联合进行诊断。伏立康唑是治疗CNS-A的首选药物，特殊情况下也可以选用L-AmB并联合棘白菌素类进行治疗。采用伏立康唑治疗时，需要结合TDM和药物基因组学结果，进行个体化和精细化的药物治疗。CNS-A的抗真菌治疗疗程通常较长，需要相关病原学检查、CSF培养、GM试验和影像学等提示痊愈后才考虑停药。