临床药师对一例暴发性心肌炎并行体外膜肺氧合及连续肾脏替代治疗患者万古霉素个体化治疗的药学服务

李 锐，崔海珍，连德德，凡炼炼*

(1.吉林大学中日联谊医院药学部，长春 130033；2.吉林大学中日联谊医院重症医学科，长春 130033)

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重症医学领域常用的生命支持手段，重症患者在接受ECMO和CRRT治疗时，抗菌药物的药动学和药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)常常发生很大的变化，加之重症患者本身病情危重、复杂，其病理生理变化如全身炎症反应、低蛋白血症、 肝肾功能损伤等亦对药物的PK/PD产生很大的影响，使抗菌药物的治疗更加复杂化。本文就临床药师基于万古霉素血药浓度监测参与1例ECMO联合CRRT治疗暴发性心肌炎患者万古霉素治疗方案的调整进行探讨，分析ECMO联合CRRT治疗时万古霉素血药浓度的变化，以期为ECMO联合CRRT治疗患者万古霉素的合理使用提供参考。

1 病例资料

患者， 女， 20岁， 于2020-10-30因间断发热10 d， 心悸3 d， 加重2 h收入吉林大学中日联谊医院心内科。 患者于10 d前出现间断发热， 体温达37.6 ℃，自行服用“感康”和头孢菌素类药物(具体药品和用量不详)治疗后稍有好转， 3 d前出现阵发性心悸， 持续约2 min， 伴有轻度胸痛，胸痛持续约30 s,可自行缓解。2 h前上述症状加重，出现持续心悸，伴恶心， 为求进一步诊治就诊于本院，急诊以“心肌炎、室性早搏”收入心内科。 入心内科后1 h， 患者出现室颤、心跳骤停， 予以心肺复苏及电除颤后恢复， 患者病情危重， 初步诊断为暴发性心肌炎， 行ECMO植入术后转入急诊重症监护病房(intensive care unit，ICU)继续治疗。 入ICU诊断：暴发性心肌炎、心功能不全、心功能Ⅳ级、心律失常、室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动、心源性休克。

2 治疗和药学服务过程

入ICU后，立即予以气管插管、呼吸机辅助通气、抗休克、营养心肌、保肝、ECMO等对症支持治疗。患者抗感染治疗期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1，主要实验室检查结果见表1。

图1 患者抗感染治疗期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and pharmaceutical care time axis of the patient during anti-infective treatmentECMO:体外膜肺氧合;WBC：白细胞计数；NEUT：中性粒细胞占比；PCT：降钙素原；BUN：尿素；Cr：肌酐；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；CRRT：连续肾脏替代治疗；CRP：C-反应蛋白；T：体温

表1 抗感染治疗期间主要实验室检查结果aTable 1 Main laboratory test results during anti-infective treatmenta

3 讨 论

患者为青年女性，以暴发性心肌炎、心源性休克收入ICU，立即予以气管插管、呼吸机辅助通气、抗休克、营养心肌、保肝、营养支持、ECMO、CRRT等对症支持治疗。患者病情危重，初始给予美罗培南抗感染治疗，入ICU第4天，评估感染情况，血象、PCT、CRP持续升高，G试验:>600.00 pg/ml，不排除真菌及耐药G+球菌感染，予以米卡芬净、万古霉素抗感染治疗，万古霉素经验性治疗合理。

3.1 暴发性心肌炎、心源性休克对万古霉素PK/PD的影响 暴发性心肌炎的临床表现主要为进展迅速的严重心力衰竭、血流动力学不稳定和心源性休克，及由于心输出量下降而导致的多器官功能障碍(如肝功能、肾功能下降等)[1]。患者收入ICU时已明确暴发性心肌炎、心源性休克，同时伴有急性肝、肾功能损伤，予以血管活性药物(多巴胺、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺)维持血压，改善心力衰竭，采取ECMO、CRRT、保肝等对症支持治疗。万古霉素为亲水性药物，其表观分布容积(Vd)较小(0.3～0.4 L/kg)[2]，血浆药物浓度高，而组织药物浓度低，休克患者有效循环血容量减少，对亲水性药物Vd和血药浓度影响尤为明显，给予常规剂量的万古霉素可能导致血药峰浓度增加。另外，患者伴有急性肝、肾功能损伤，万古霉素在体内基本不代谢，90%以原型经肾脏清除，急性肾功能损伤的患者万古霉素的肾脏清除率下降，可能导致万古霉素在体内蓄积，血药浓度增加。而多巴胺、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺等血管活性药物的使用，在一定程度上增加了肾脏血流，进而加快了药物经肾小球滤过，可能导致患者万古霉素血药浓度降低。

3.2 ECMO及CRRT对万古霉素PK/PD的影响

3.2.1 ECMO对万古霉素PK/PD的影响 ECMO是用体外循环技术进行生命支持的一种有效的方法，它将经氧合后的静脉血通过静脉或动脉泵回体内，为心肺功能衰竭患者提供循环支持治疗。使用ECMO的患者通常需要抗菌药物治疗，但由于受体外循环、药物及患者等相关因素的影响，抗菌药物的PK/PD经常发生变化，导致血药浓度的变化，影响治疗效果。目前关于ECMO对抗菌药物PK/PD影响的研究不多，现有的研究显示，ECMO对成人(包括肥胖患者)万古霉素PK/PD的影响较小[2-6]。ECMO主要通过辅助装置吸附药物、降低药物的清除率及增大药物的Vd来影响药物的PK过程[2-3]。(1)ECMO对药物Vd的影响：行ECMO时，预冲和液体复苏增加了患者循环的总体容量体积，从而增加抗菌药物的Vd，使血药浓度下降，尤其对于Vd较小的亲水性药物，Vd增加明显。AMAKER等[4]研究新生儿应用万古霉素后PK的变化，结果表明，在ECMO治疗过程中，万古霉素的Vd增加，清除率降低，消除半衰期延长。而DONADELLO等[5]将11例接受ECMO的患者在治疗开始时的肾功能、体重、脓毒症相关器官衰竭评分、年龄和11例未接受ECMO治疗的重症患者进行匹配，结果发现，与对照组相比，ECMO治疗组在治疗开始24 h的Vd和清除率没有明显变化。成人ECMO研究与新生儿研究结果有所差异，可能是因为成人细胞外液容量远高于新生儿，ECMO预冲液对其容量的增加影响较小，而新生儿的细胞外液容量较小，预冲液对其容量的增加影响较大，从而对药物Vd的影响较大[4]。(2)ECMO管道和膜肺可吸附药物，导致药物滞留。ECMO对不同药物的吸附不同，主要与膜材料和药物的理化性质有关。LEMAITRE等[6]进行了一项关于不同药物在ECMO回路中PK特点的体外研究，发现亲脂性和高蛋白结合率的药物更容易被ECMO回路中的仪器和导管吸附或被化学反应消耗，万古霉素是亲水性中度蛋白结合率药物，其代谢与仪器无显著相关性。

3.2.2 CRRT对万古霉素PK/PD的影响 CRRT是一种每天24 h或接近24 h连续不断的体外血液净化治疗方法，可有效清除体内的毒性物质，纠正水电解质紊乱，被广泛应用于危重症患者。然而，CRRT在清除体内毒物的同时，也可清除部分治疗药物，对药物的PK/PD产生影响。目前，对行CRRT的患者调整抗菌药物方案，仍缺乏权威指南和依据，仅有少数药品说明书推荐了行CRRT时的给药剂量调整建议。影响CRRT药物清除的因素包括药物自身因素、CRRT机械因素及患者因素等，一般情况下，水溶性、蛋白结合率(protein binding rate，PB)低、Vd小、相对分子质量小、主要经肾脏代谢的药物容易被CRRT清除。万古霉素为亲水性药物，PB 30%～60%，Vd较小(0.3～0.4 L/kg)，相对分子质量<1500，其在体内基本不代谢，90%以原型经肾脏清除，接受CRRT治疗时很容易被清除[3]。接受CRRT的患者中，药物的清除是肾脏清除、肾外器官清除和体外清除之和。万古霉素主要经肾脏清除，急性肾功能损伤时CRRT可能是其主要的清除途径。因此，对于接受CRRT并给予万古霉素抗感染治疗的重症患者，需结合患者病情、CRRT机械因素、药物PK/PD特点等，制订个体化给药方案，同时行万古霉素血药浓度监测，及时调整给药方案，保证治疗效果。

3.3 基于万古霉素血药浓度监测，优化患者给药方案 该患者在ICU期间给予ECMO(第1～6天)和CRRT(第1～14天)联合支持治疗，在应用万古霉素(第4～11天)的治疗过程中，于初始用药后72 h行血药浓度监测，结果示万古霉素谷浓度20.84 mg/L，峰浓度50.61 mg/L，血药谷浓度已高于指南推荐范围[7]。临床药师分析可能有以下3点原因：(1)万古霉素主要以原型经肾脏清除，在接受CRRT的患者中，万古霉素的清除为肾脏清除与体外清除的总和，该患者无尿，万古霉素肾脏清除受阻，主要靠CRRT清除，无法保证药物的清除率。(2)低蛋白血症的影响：重症患者血浆蛋白水平降低时，其游离药物浓度可显著增加。王海山等[8]研究比较了万古霉素在危重患者中的PK特征，结果表明，低蛋白血症可显著延长万古霉素半衰期，维持较高的万古霉素血药浓度。该患者入科后白蛋白水平持续偏低，不能除外低蛋白血症对万古霉素血药浓度的影响。(3)ECMO的影响:尽管现有的研究表明，ECMO对成人万古霉素的PK/PD影响较小，但仍不能排除ECMO导致的万古霉素Vd增加，清除率减少及消除半衰期延长[3，9]。因此，根据血药浓度监测结果，临床药师建议将万古霉素调整为500 mg，q12 h，并定期监测血药浓度，医师采纳建议。用药调整后3 d，再次行万古霉素血药浓度监测，结果示万古霉素谷浓度16.28 mg/L，峰浓度31.84 mg/L，已在指南推荐范围，说明药物调整合理、有效。

重症感染患者同时接受ECMO与CRRT治疗时，抗菌药物的PK/PD变化影响因素众多，其血药浓度的变化往往超出预期。本病例经临床药师会诊后，根据血药浓度监测结果及时调整了万古霉素给药方案，既保证了血药浓度达标，感染得到有效控制，又避免了因血药浓度过高，药物在体内蓄积引起的药品不良反应。

4 小 结

目前，危重患者接受ECMO联合CRRT治疗时抗菌药物的剂量调整尚无权威的指南，尤其ECMO对抗菌药物血药浓度的影响一直缺乏大数据研究的支持，临床药师利用自身的药学专业知识，对此类患者开展针对性的药学服务，是参与临床治疗团队的一个非常好的切入点[10]。此外，应用血药浓度监测技术，临床药师协助医师及时调整治疗方案，既保证了患者抗感染治疗的有效性和安全性，又体现了临床药师在治疗团队中的作用和价值。