利鲁唑四药联合方案对渐冻症患者的综合疗效及对CRP、PCT、TNF-α水平的影响

王雨林（天津市静海区医院,天津 301600）

渐冻症是肌萎缩侧索硬化的俗称，亦被称之为卢伽雷氏症，最早是由国外学者Jean-Martin Charcot在19世纪60年代末首次确诊。其属于一种无法逆转的致死性运动神经元疾病，病变会对脊髓前角、脑干以及额叶皮质运动神经元造成侵犯，继而引起其出现进行性变化，导致相应的上下运动神经元受损[1-2]。患者普遍以隐匿性局部无力起病，随后迅速发展至涵盖膈肌在内的多种肌肉麻痹，主要临床表现包括肌肉进行性萎缩以及肢体进行性瘫痪，约有30%的患者以咀嚼及吞咽障碍等为首发症状，疾病晚期往往表现为仅剩支配眼肌与括约肌的运动神经元未受累，绝大部分患者均在首次出现症状后3-5年内死亡[3]。该病多见于中老年人群，平均发病年龄接近60岁，发病率在1/10万-3/10万之间，存在明显的家族性倾向[4]。利鲁唑是目前国内外公认的治疗渐冻症的首选药物，可通过抑制突触前谷氨酸释放以及促进谷氨酸摄取等途径，发挥治疗的目的[5]。然而，随着人们生活水平的不断提升，单纯使用利鲁唑的治疗效果已无法满足患者的需求。鉴于此，本文通过研究利鲁唑四药联合方案对渐冻症患者的综合疗效及对C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的影响，旨在为临床治疗提供方案支持，现作以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将医院从2018年3月-2021年3月收治的83例渐冻症患者纳入研究，以随机数字表法将其分作四联组41例及对照组42例。其中四联组男性26例，女性15例；年龄26-79岁，平均（56.23±10.05）岁；病程1-5年，平均（2.77±0.25）年；体质量指数19-32kg/m2，平均（23.41±1.65）kg/m2；文化程度：初中及初中以下17例，高中或中专15例，大专及以上9例。对照组男性27例，女性15例；年龄25-79岁，平均（56.31±10.08）岁；病程1-5年，平均（2.80±0.24）年；体质量指数19-32kg/m2，平均（23.55±1.69）kg/m2；文化程度：初中及初中以下17例，高中或中专16例，大专及以上9例。各组上述资料差异较小（P＞0.05），可比性较高。入组标准[6]：①所有受试者均和El Escorial诊断标准相符；②均存在典型渐冻症临床症状；③均为成年人；④病程≤5年。剔除标准：①合并其他神经系统疾病者；②心、肝、肾等脏器发生严重病变者；③妊娠期或哺乳期女性；④有酒精依赖史或药物依赖史者；⑤治疗依从性较差者；⑥研究期间因故失访或退出者。入组人员均于同意书上签名，经医院伦理委员会获悉并核准。

1.2 研究方法 治疗方式：对照组实施利鲁唑治疗，即予以利鲁唑口服，给药剂量为50mg/次，2次/d，连续治疗12周。四联组则予以利鲁唑四药联合方案治疗，其中利鲁唑用药方式与对照组相同。此外，予以依达拉奉30mg静脉滴注，2次/d。马赛替尼口服，剂量为37.8mg/kg，1次/d。头孢曲松静脉注射，给药剂量为2g/次，1次/d。

1.3 评价指标 比较两组临床疗效，治疗前后血清CRP、PCT、TNF-α水平变化情况，不良反应发生情况。临床疗效的评价主要是参考《改良的Norris量表》[7]对渐冻症功能实施评分，涵盖延髓功能（包括吹气、吹口哨、鼓腮、下颌运动、舌抖动、伸舌、舌抵颊部、舌抵腭部、咳嗽、鼻音、言语咕哝、吞咽食物）以及肢体功能（抬头、床上翻身、坐在床上、写字、扣纽扣、穿衣、刀切食物、持叉或筷、往杯中倒水、饮水、站立握手、梳头、刷牙、书架上取书、持笔、改变上肢位置、登楼、行走、站立），所有动作均分为正常、受损、显著受损以及不能，共4个等级，分别评分3分、2分、1分、0分。渐冻症功能评分增加≥30%为显效；增加15%-29%为好转；增加＜15%为无效。总有效率=（显效+好转）/总数×100%。血清CRP、PCT、TNF-α水平检测：分别于治疗前1d以及治疗后1d采集所有受试者的晨起静脉血3ml，以10cm为离心半径，实施时长为10min的3500r/min离心处理，获取血清保存至-80℃冰箱中待检。检测方式均为酶联免疫吸附法，具体操作以试剂盒说明书为准，相关试剂盒选用武汉博士德生物科技有限公司产品。不良反应主要涵盖恶心呕吐、头晕、嗜睡以及心动过速。

1.4 统计学处理 数据处理工具选择SPSS22.0软件，以（±s）表示计量数据，开展正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布，行t检验。计数资料的表示方式为[n(%)]，开展χ2检验。以P＜0.05为判定差异有统计学意义的标准。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效评价 四联组临床总体有效率为29.27%，高于对照组的9.52%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效评价[n（%）]

2.2 两组血清CRP、PCT、TNF-α水平对比 四联组治疗后血清CRP、PCT、TNF-α水平分别低于对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清CRP、PCT、TNF-α水平对比（±s）

表2 两组血清CRP、PCT、TNF-α水平对比（±s）

组别 例数 CRP（mg/L） PCT（ng/L） TNF-α（pg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后四联组 41 83.24±12.08 3.75±1.02 10.47±1.02 0.22±0.01 59.20±5.34 24.61±3.19对照组 42 83.43±12.15 9.50±2.18 10.55±1.04 0.33±0.04 59.31±5.35 33.56±4.71 t - 0.071 15.329 0.354 17.093 0.093 10.112 P - 0.943 0.000 0.725 0.000 0.925 0.000

2.3 两组不良反应评价 两组恶心呕吐、头晕、嗜睡以及心动过速发生率对比均不明显（均P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应评价[n（%）]

3 讨论

渐冻症是慢性进行性神经系统变性疾病，可累及上运动神经元与下运动神经元及其调控的躯体、四肢以及头面部肌肉。患者主要临床表现包括进行性加重的骨骼肌无力以及萎缩等，多发生于中老年人群，该病无法彻底根治，患者普遍预后不良[8-10]。迄今为止，关于渐冻症的具体病因以及发病机制尚且存在一定的争议，可能和生活方式、遗传因素、头部外伤史、自身免疫功能异常以及神经炎症等密切相关[11-13]。目前，该病尚无特别有效的治疗方式，因此，寻找积极有效的治疗药物显得尤为重要，亦是目前临床广大医务工作者及患者共同关注的热点。利鲁唑是国际公认的治疗渐冻症最有效药物之一，亦是该病患者首选治疗药物[14]。随着近年来相关研究的日益深入，越来越多的学者发现以利鲁唑为主的四联方案应用于渐冻症患者可能起到更为显著的效果，具有较高的研究价值[15-17]。

本文结果发现，四联组临床总体有效率为29.27%，高于对照组的9.52%。这提示了利鲁唑、依达拉奉、马赛替尼联合头孢曲松治疗渐冻症的疗效较佳。究其原因，利鲁唑属于谷氨酸拮抗剂，可对谷氨酸释放起到一定的抑制作用，阻断兴奋性氨基酸受体，对电压依赖性的通道作用产生抑制，从而发挥对细胞内谷氨酸兴奋毒性的抑制作用[18]。而依达拉奉属于临床上应用较为广泛的自由基清除剂，给药方式为静脉给药，有助于机体内脂质过氧化物以及羟自由基的清除。马赛替尼属于高选择性络氨酸激酶抑制剂，目前已被证实在多种神经退行性疾病动物模型中均可发挥抑制中枢神经系统的炎症反应作用。头孢曲松可通过增加EAAT2表达等途径，实现对神经的保护作用。四药联用具有一定的协同互补作用，继而达到提高临床治疗效果的目的。此外，血清CRP、PCT、TNF-α水平均是目前临床上广泛用以反映机体创伤、炎症以及感染的可靠指标。而本文结果显示，四联组治疗后血清CRP、PCT、TNF-α水平均低于对照组。这反映了利鲁唑四药联合治疗可显著降低渐冻症患者的血清CRP、PCT、TNF-α水平。考虑其原因可能为：依达拉奉可有效降低机体氧化应激反应，且头孢曲松属于第三代头孢菌素类抗生素，其主要抗菌机制是对细菌细胞壁生物合成起到干扰作用，继而促进细菌的凋亡，减轻机体感染程度。此外，两组恶心呕吐、头晕、嗜睡以及心动过速发生率对比均不明显。这表明了利鲁唑四药联合应用于渐冻症患者中的安全性尚可，不会显著增加不良反应发生几率。其中主要原因可能和四药联合治疗可有效改善机体谷氨酸兴奋毒性、抑制氧化应激反应、预防感染发生等有关。然而，本研究尚且存在一定的不足之处，如本研究纳入样本量较少、纳入对象年龄跨度较大，从而导致研究结果的可靠性以及准确性降低。因此，在今后的相关研究中，应尽量增大样本量，开展多中心对照试验，以获取更为准确的数据。

综上所述，利鲁唑、依达拉奉、马赛替尼联合头孢曲松四药联合方案应用于渐冻症患者中，可获得较为理想的综合疗效，且可在一定程度上降低CRP、PCT、TNF-α水平，不会增加不良反应发生几率。