应重视伊伐布雷定对心血管疾病心率的控制

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

近些年来循证证据表明，心率不仅是心血管疾病的危险标志，更应被当作重要的危险因素予以重视。特别是在慢性心衰领域，心率已经成为心衰的独立危险因素。心率与心血管疾病关系密切，但在临床实践过程中却一直未得到相应重视。我国心衰患者出院时及门诊期间的心率控制均不理想。China-HF研究结果显示，我国心衰患者出院时平均心率为83bpm，β受体阻滞剂使用率为70%，平均使用剂量不到目标剂量的20%。

病例

张先生，69岁，某大学退休教师。高血压12年，一直服用络活喜治疗，血压控制良好，但是心室率一直较快（80次/分左右）。曾经做过多项（如血糖、甲状腺等）检查，均未发现心跳快的原因，医生也未给予任何药物治疗。5年前因突发急性前壁心肌梗死于左前降支及右冠状动脉各放置一个支架。因心跳快，医生给予倍他乐克25mg，BID治疗，心室率有所下降，但仍在75-80次/分。两年前因活动后心悸、胸闷、胸憋、气短，到医院检查心电图示窦性心律，心室率100次/分，陈旧性前壁心肌梗死，下壁及前壁T波倒置。心脏超声心动图示LVEF35%，左心房、左心室大，轻度-中度二尖瓣返流，高脂血症。诊断窦性心动过速、高血压、陈旧性前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、高脂血症。给予络活喜、阿司匹林、立普妥、鲁南欣康、螺内酯、氢氯噻嗪及倍他乐克（50mg/bid）治疗。张先生自从服用加大剂量的倍他乐克后心率可以达到70次/分左右，但是感到乏力、活动后出虚汗、纳呆等不适。医生不得不调整倍他乐克剂量（31.5mg/bid），患者乏力等症状明显好转，但是心室率达80-86次/分。每次与爱人外出遛弯，就会感到心悸、心慌、气短。为了减慢心室率，医生给予地高辛治疗，心室率控制在80次/分左右。一天，该患者找笔者看病，当得知其情况后，笔者建议他停服地高辛及络活喜，服用伊伐布雷定及福辛普利治疗。他问笔者，络活喜自己已服用多年，血压一直控制满意，为什么要停用？地高辛是心力衰竭的主药，而且可以降低心室率，为什么建议停服？笔者告诉张先生，他所患的心力衰竭是收缩功能低下心力衰竭，福辛普利、倍他乐克及螺内酯是国内外指南公认的治疗方法，称为黄金三角，三种药物合用有益于改善心衰患者预后。目前国内外指南均不主张地高辛应用于心衰伴窦性心律的患者，因为其可以增加心衰患者死亡率。伊伐布雷定既可以减慢心率，又不会产生β受体阻滞剂的抑制心肌收缩力和减慢心内传导的作用，它与倍他乐克合用，可以有效降低心室率。这也是当前国内外心衰指南一致推荐的降低心衰患者心室率的方法。经过笔者的耐心解释，张先生终于同意笔者的建议。针对张先生的情况，笔者建议他服用伊伐布雷定剂量为5mg，2次/d，进餐时服用。一个月后张先生再次来到笔者门诊，十分高兴地告诉笔者，目前他的心室率控制在65次/分左右，每一天都和爱人一起去公园遛弯，且没有什么不适，这是自己以往不敢想的事情。

教训

①ACEI、β受体阻滞剂及螺内酯是治疗收缩功能低下性心力衰竭的最佳药物，堪称黄金三角，能够有效改善心衰患者预后。在心衰诊治过程中，千万不要忘记应用。

②近些年来，地高辛治疗心力衰竭的地位已经明显降低了，我国心力衰竭指南应用洋地黄类药物指征如下：适用于已经应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状的LVEF＜40%的心衰患者，尤其适用于心衰合并心室率快的房颤患者。适用于窦性心律、LVEF≤45%、不能耐受β受体阻滞剂的患者。不推荐地高辛用于射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，除非房颤伴快速心室率，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂有禁忌或不能耐受的患者。

③伊伐布雷定是特异性窦房结If通道抑制剂，在心衰标准治疗方案基础上联用可进一步改善心衰症状和远期预后。

心率不仅是心血管疾病的危险标志，更应被当作重要的危险因素

心率与心血管病关系密切，却一直未得到相应重视。诸多流行病学和临床研究显示，心率与多种心血管疾病预后相关。但传统观点认为，心率仅为“交感激活”窗口，是心血管疾病的危险标志，而非独立的危险因素。这主要归因于临床一直缺乏“单纯干预心率”的有效手段，无法评估“单纯降低心率”的临床获益。β受体阻滞剂虽可减慢窦性心率，但由于该类药物还有很多其他作用，如拮抗交感活性、降低心肌收缩力等，因此β受体阻滞剂的临床获益不能仅归因于单纯心率降低。BEAUTIFUL研究前瞻性检验静息心率在慢性稳定性心绞痛患者的预测价值。其结果为静息心率≥70次/分，患者的心血管死亡风险增加34%，心衰入院风险增加53%，因心肌梗死入院风险增加46%，血运重建风险增加38%；静息心率每增加5次，心血管死亡风险则增长8%。这提示，静息心率增快具有心血管事件预测价值。另一项是应用伊伐布雷定单纯降低心率作为临床研究，其结果发现，心率与心血管事件呈“J”型曲线，即静息心率为60-69次/分者，终点事件发生率最低；静息心率＞70次/分或＜50次/分者，死亡率明显增加。CIBISⅡ研究亦显示，与基线心率＞84次/分组相比，基线心率＜72次/分组心血管病死亡风险降低56%。这一项研究表明了伊伐布雷定作为特异性选择性窦房结If电流抑制剂，使“单纯降低心率”第一次成为可能。尔后进行的大量临床研究均表明静息心率与心血管事件具有相关性，静息心率增快具有心血管事件预测价值。适度降低心血管疾病患者心室率，有益于改善心血管疾病患者预后。

表1 伊伐布雷定药物相互作用

伊伐布雷定药理作用

该药是一种口服、特异性If电流阻滞剂。If电流是参与窦房结细胞四期自动去极化的主要离子流，伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。由于心率减缓，舒张期延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。伊伐布雷定是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一，该药是首个纯粹的降心率因子、首个选择性特异性If抑制剂，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定与其他负性频率药物（如β-阻滞剂及钙离子拮抗剂）不同，伊伐布雷定对心脏和血管内的其他通道没有作用，没有负性肌力及血管扩张的作用，也不影响心脏的传导系统。它既可以减慢心率又不会产生β受体阻滞剂的抑制心肌收缩力和减慢心内传导的作用，对心室复极无影响。其抗心力衰竭治疗的作用靶点是影响静息心率的窦房结细胞膜通道。临床研究还表明在心衰急性发作血流动力学稳定后启用伊伐布雷定，可改善心衰症状，有助于上调β受体阻滞剂剂量，让更多患者平稳度过易损期。在传统药物基础上早期启动并长期联用伊伐布雷定，可进一步降低心衰患者再入院率和死亡率。

指南是如何规范伊伐布雷定用于心衰的治疗

伊伐布雷定用于射血分数降低的心衰（HFrEF）已经得到了国内外指南的一致推荐。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》明确推荐：NYHAⅡ-Ⅳ级、LVEF≤35%的窦性心律患者，合并以下情况之一可加用伊伐布雷定：①已使用ACEl/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，β受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量，心率仍≥70次/分（Ⅱa类推荐，B级证据）；②心率≥70次/分，对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受者（Ⅱa类推荐，C级证据）。

对于心衰患者使用伊伐布雷定，国内外指南还提出了详细的指导意见：①慢性HFrEF起始应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂和螺内酯时，如患者静息心率明显增快（≥80次/分）而患者情况又不允许递增β受体阻滞剂的剂量，此时β受体阻滞剂的剂量可以视为当时状态下的最大耐受剂量，伊伐布雷定可以早期联用，以控制心率和改善心功能，也有利于后续上调β受体阻滞剂的剂量。②对于心衰易损期的患者，β受体阻滞剂剂量不能过快上调，联合使用伊伐布雷定可以使患者尽快达到心率管理的目标，也有助于患者尽早进入代偿和稳定状态。③急性心衰患者在端坐呼吸缓解、血流动力学状态稳定、并停用静脉利尿剂和血管活性药物后，即进入出院前准备阶段，此时ACEI/ARB、β受体阻滞剂和螺内酯将开始使用，或之前已经使用的患者可以加量，但同样存在患者心率快、β受体阻滞剂不能过快加量的问题，联用伊伐布雷定有利于心率控制，可进一步改善心功能。④对于某些不能耐受β受体阻滞剂或不能递增β受体阻滞剂剂量的心衰患者，如合并COPD的心衰患者，改用或联用伊伐布雷定可以控制心率、改善症状，同时SHIFT研究亚组分析也证实了伊伐布雷定对于该类人群的预后获益。

伊伐布雷定在其他心血管疾病中的应用

①冠心病心绞痛：伊伐布雷定可改善心绞痛症状，对于冠心病伴心衰的患者，循证医学证据提示伊伐布雷定既可以改善心绞痛症状，又可以改善心衰患者预后；对于不伴心衰的冠心病稳定性心绞痛，如患者使用一线抗心绞痛药物后仍心率快，为了改善心肌缺血、减轻患者症状，可以考虑使用伊伐布雷定。《2018年中国稳定性冠心病诊断与治疗指南》推荐：当使用β受体阻滞剂禁忌、效果不佳或出现不良反应时，可使用伊伐布雷定或尼可地尔缓解症状（Ⅱa类推荐，B级证据）。

②不恰当的窦性心动过速：不恰当窦性心动过速（IST）机制尚未阐明，但发作时症状明显常常影响患者生活质量，需要对症处理。《2015年美国心律学会专家共识声明》推荐伊伐布雷定可用于IST患者的治疗（Ⅱa类推荐，B级证据）。《2019年ESC室上性心动过速指南》推荐伊伐布雷定可考虑单独或与β受体阻滞剂联合应用在有症状不适当窦性心动过速患者（Ⅱa类推荐，B级证据）。

③体位直立性心动过速和局灶性房性心动过速：复发性局灶性房速首选导管射频消融治疗，对于暂不能行消融术的患者，会考虑以药物治疗缓解症状。伊伐布雷定对常规药物有耐药性的房速患者，或可作为消融治疗的桥梁。《2019年ESC室上性心动过速指南》推荐伊伐布雷定可考虑应用于体位性心动过速综合征患者，伊伐布雷定联合β受体阻滞剂可考虑应用于慢性局灶性房性心动过速患者（Ⅱb类推荐，C级证据）。

心衰患者心率管理的目标

依据近年来的循证医学研究证据，对于心衰患者，维持较慢的心率和较低的心率变异是可行的，且较低的心率可视为心衰是否控制的一项重要指标。对于窦性心律患者的心率控制，2012ESC心衰指南、2013ACCF/AHA心衰诊断与管理指南、2014年中国心衰诊断与治疗指南及2016年ESC指南均指出，总体目标静息心率维持在55-60次/分为宜。对于心房颤动患者，新指南对其进行了详细解读，应用药物或射频消融等介入手术治疗恢复并维持窦性心律是最佳方案，然而，对于高龄、心房结构已发生严重改变（如左心房前后径＞55mm）、合并其他严重合并症等无法行复律治疗或很难维持窦性心律的，建议静息心率控制在＜80次/分，6min步行心率＜110次/分可能更好，并把预防血栓和脑卒中发生放在首位。同时指出，对于房颤患者，由于其心功能已发生明显下降，严格的心室率控制势必进一步降低心排出量，进而影响心功能。

临床应用伊伐布雷定时，有哪些注意事项？

①伊伐布雷定可选择性抑制高表达于窦房结的钠-钾通道，具有减慢心率的作用，因此，伊伐布雷定必须应用于窦性心律的患者。②剂量调整：对于慢性HFrEF患者，推荐起始剂量为5mg，2次/d，进餐时服用。≥75岁的老年患者应考虑起始剂量2.5mg，2次/d。治疗2周后，评估患者并调整剂量，使患者的静息心率控制在60次/分左右。最大剂量7.5mg，2次/d。患者静息心率宜控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。③注意药物相互作用：伊伐布雷定仅通过CYP3A4代谢，易与CYP3A4的抑制剂和诱导剂发生相互作用，CYP3A4抑制剂增加伊伐布雷定的血浆药物浓度，CYP3A4诱导剂则降低其血浆浓度。伊伐布雷定血浆浓度升高可能与心动过缓风险相关。伊伐布雷定药物相互作用见表1。

伊伐布雷定临床应用过程中常见不良反应有哪些，如何处理？

伊伐布雷定最常见的不良反应为闪光现象（光幻视）和心动过缓，为剂量依赖性，与伊伐布雷定的药理学作用有关。①光幻视：表现为视野的局部区域出现短暂的亮度增强，也可为光环、图像分解、彩色亮光、或多重图像。一般为轻度至中度，多发生于起始治疗的两个月内，大部分可自行消失。无证据证实伊伐布雷定对视网膜存在毒性作用，若视觉功能恶化时，应考虑停药。②心动过缓：多发生在最初治疗的2-3个月内，应减量或停用药物，对于严重的心动过缓，应给予对症治疗。