放疗在弥漫大B细胞淋巴瘤老年患者中的疗效分析

沈倩雯，施展，姚晔

1. 复旦大学附属华东医院放疗科，上海200040；2. 复旦大学附属华东医院肿瘤内科，上海200040

非霍奇金淋巴瘤在老年人群中的发病呈上升趋势[1]。弥漫大B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）是其中最常见的类型。由于靶向免疫化疗联合方案的出现，DLBCL 患者的疗效不断提升。代表局部治疗的放射治疗的地位逐渐下降[2]。然而，老年患者由于普遍存在合并疾病，各脏器功能下降，药物代谢能力差，对于系统性药物治疗的耐受性差，从而影响了总体疗效。甚至有一些老年患者完全无法接受化疗。并且，在老年DLBCL 中，多数起病时即为III～IV 期。故而这一人群即使接受了化疗，其后出现复发及对化疗不敏感病例的比率比年轻患者更大[3]。因此相对于年轻患者，老年DLBCL 可能更需要放疗的介入。临床上针对老年DLBCL 放疗价值的数据非常缺乏。本文回顾性分析≥75 岁老年患者放疗的疗效、不良反应数据，明确以全身治疗为主流的当下，放疗在老年DLBCL 中的应用价值。

1 材料及方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年9月-2019年9月复旦大学附属华东医院收治的年龄≥75 岁，经病理活检确诊为DLBCL 的患者的临床资料。入组患者为初治时即无法耐受化疗，或者经过靶向-化疗后由临床医师认定为病灶残留、复发，且短期内无法再次耐受化疗者。复发定义为在诱导化疗达到完全缓解后，再次出现的影像学或病理学证实的任何部位新发疾病。罹患其他恶性肿瘤病史以及诊断为原发中枢神经系统淋巴瘤、外周皮肤淋巴瘤者出组。根据患者临床资料（见表1）和随访记录进行回顾性分析。患者的合并症情况记录参考改良疾病累计评分表（Modified-Cumulative Illness Rating Scale，M-CIRS），各系统合并症根据严重程度被计算为0～4 分[4]。本研究末次随访时间为2020年2月1日。

1.2 放疗技术及靶区勾画 患者取合适体位固定，行CT 模拟定位，由有经验的临床医师勾画靶区以及危及器官。靶区为累及野，GTV 定义为临床已知肿瘤区域。CTV 为GTV 及其相邻的解剖结构。原发灶CTV基础上外放5～8 mm 构成PTV。放疗采用三维适形(three dimentional conformal therapy，3DCRT) 或调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技术照射。收集患者的剂量体积直方图，使用物理剂量学分析靶区覆盖情况，包括：最小剂量(Dmin)、最高剂量(Dmax)、平均计量(Dmean)、V95%、V90%、V105%、V110% (接受X%处方剂量的体积百分数)，适形指数和均一性指数。

1.3 随访方法 通过放疗后1月～3月间的临床检查记录、影像学检查（CT、PET-CT、MRI 等）对患者进行疗效评估。疗效评价参考WHO 认定的完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定(stable disease, SD)、疾病进展(progressive disease，PD) 标准[5]。放疗不良反应根据CTCAE 3.0 标准分级进行。患者的症状缓解情况在放疗完成后至少1月后随访时临床记录。

总生存期（Overall Survival, OS）定义为放疗开始至任何原因导致死亡的时间。局部控制率（Local Control Rate, LCR）定义为无野内或边缘复发情况发生的比率。无事件发生率(Event free rates，EFS) 定义为从放疗结束那天开始至任何原因死亡或发生照射野局部及远处的疾病进展的时间。

1.4 统计学分析 采用SPSS13.0 统计学软件进行数据分析。计数资料采用例和百分率表示，行卡方检验。多因素分析采用COX 模型。生存分析采用Kaplan-Meier 方法。生存曲线间比较使用log-rank test。以＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例特点 2010年9月-2019年9月，由复旦大学附属华东医院收治75 岁以上DLBCL 患者70 例。剔除化疗后评价为CR，放疗目的为预防性放疗的患者和原发中枢神经系统或皮肤的DLBCL。最终48 例纳入本研究分析。患者放疗开始前的病例特点见表1。

表1 患者一般资料

48 例患者年龄75～94 岁，中位年龄81 岁。III～IV 期的患者占多数（62.5%）。美国国家癌症-预后指数（National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index ，NCCN-IPI）[13]≥6 分的高危患者占29.2%。大肿块患者占16.7%。94%的患者治疗前至少有一种合并疾病。M-CIRS≥6 的患者占62.5%。常见的合并疾病为：心脏疾病、高血压、慢性肺部疾病、II 型糖尿病、肝肾功能损害。

2.2 治疗情况 6 例患者初治时即高龄且有严重的合并疾病故而无法化疗。8 例患者为化疗后再次复发。34例患者化疗后残留（化疗后评估为PR 的有16 例；SD的有8 例；PD 的有10 例）。这些患者均被认定为不适合再行化疗。全组患者放疗开始前接受的化疗疗程中位数为6 疗程（0～8 疗程），使用的化疗方案包括R-miniCHOP,、MINE、DICE、GMOX 方案。只有14.6%的患者接受了2 线及以上方案的化疗。放疗开始前，患者的主要症状见表2。其中最常见的症状为疼痛67%，食欲下降63%和压迫症状50%。放疗靶区中位处方剂量为36 Gy（30～45 Gy），1.8～2 Gy/次，每周5 d 照射。

表2 症状缓解情况

全组中20 例使用三维适形(3DCRT) 技术，28例使用调强放疗(IMRT) 技术。就95%处方剂量的靶区覆盖情况（V95%）而言，IMRT 组优于3DCRT 组（[96.1±13.5）% （85.4±28.1）%，=0.03]。其余剂量学数据，如：V90%、V105%、V10%、适形指数和均一性指数等，2 组间对比差异无统计学意义。

2.3 放疗局部疗效及急性不良反应 全组中位随访时间28.5 个月（9.1～106.1 个月）。截至末次随访日期，已有40 例(83%) 患者观察到疾病终点。48 例患者中有8 例进行了2 个部位放疗，6 例进行了3 个部位。总共进行了68 个部位的放疗。放疗后疗效评价：CR38.2%，PR 52.9%，SD8.8%，PD 0%。放疗的有效率为91.1%（CR+PR）。评价为有效的患者中仅4 例在之后的随访中有出现野内及野边缘进展（局控持续时间12～16 个月）。2年局部控制率为91.7%。全组患者放疗结束后，18 例（37.5%）的患者在随访中出现远处进展。放疗结束至出现远处进展的中位时间间隔为3 个月（0.5～20 个月）。

放疗后患者症状的改善情况见表2。80%的患者有症状改善，最明显的是疼痛及压迫性症状（因肿块压迫引起的吞咽障碍、下肢水肿、呼吸困难）的改善。III 度以上急性放疗不良反应比率为8%，主要为急性黏膜炎。该类反应在接受对症支持治疗后均得到缓解。

2.4 OS、EFS 及影响因素 全组48 例患者放疗后1年及2年OS 分别为61.3%和42.8%，1年及2年的EFS分别为48.9%和38.9%，见图1。多因素分析显示，与放疗后EFS独立相关的两个因素为放疗前的化疗疗效[化疗不敏感组(化疗后SD/PD) 对比其他组（化疗后PR/复发/未化疗）的1年EFS 分别为29.6% 60%，=0.038]；以及放疗前残留肿块大小（肿块≥5 cm 组和肿块＜5 cm 组1年EFS 分别为12.5% 67%，0.000）。见图2。肿块≥5 cm 组中，88%的患者在放疗后3 个月内出现远处进展或死亡事件。

图1 全组患者的总生存OS 及无事件生存EFS

图2 EFS 的影响因素

3 讨论

老年淋巴瘤的治疗困难重重。多数患者因合并疾病及年龄因素导致预期寿命短，其主要治疗目的为减轻症状的同时尽量延长生存期。于此同时，无法耐受足量足疗程的化疗导致患者疾病控制率明显低于年轻患者，难以控制的疾病进展仍然是其最主要的死因[6]。在此背景下，作为局部治疗的放疗在此类患者中存在很重要的价值[7]。然而，针≥75 岁老年患者的放疗疗效数据极其少见。

本研究中94%的患者至少有一项合并疾病，MCIRS≥6 分者高达62.5%，在前期化疗中观察到大量不良反应（骨髓抑制、肺炎等），有些甚至于在初治时即完全无法耐受化疗。因此老年患者的化疗方案更个体化，药物减量和疗程延长时有发生[8]。于此同时，老年患者不能像年轻者那样，在治疗失败时更换多线的化疗方案。本研究中只有14.6%的患者接受了2 线及以上方案的化疗。上述原因共同导致老年DLBCL患者更容易出现肿块残留、难治、复发。其中很多患者伴随着大肿块及局部症状（疼痛红肿，压迫等），成为局部放疗的指针。

全组老年患者对放疗的总体有效率（CR+PR）达到91.1%。Furlan C 等[9]使用2 Gy×2 次的低剂量放疗对全年龄DLBCL 进行放疗。并发现大肿块是影响放疗反应率的主要因素。与之相比，本研究中的大肿块患者对于放疗的总体反应率仍然很高，说明对于大肿块患者采用较高的放疗剂量可能得到更好的局部反应率。但值得注意的是，放疗前肿块≥5 cm 的患者即使放疗后局部退缩明显，绝大多数在放疗后3 个月内会快速地出现远处进展。由于老年患者再次接受全身治疗的可能性低，导致这类患者的预后极差，本研究中也有患者死于进展后再次化疗引起的毒性反应。此外，就放疗技术而言，本研究对IMRT 组和3DCRT 组进行了剂量学分析。IMRT 组仅V95%体现出了微弱优势。但并不能影响放疗反应率及局控率。最终认为由于所需的放疗总剂量不高，在放疗中使用IMRT 技术未能显示出好于3DCRT 的趋势。

本研究中，对化疗不敏感的患者，其EFS 也远差于其他患者。化疗不敏感一般被定义为放疗前的化疗评价为肿块退缩＜50%[10]。这类患者中的大多数在一年内即出现局部或远处进展。Tseng YD 等[11]也提到了这一现象，并且发现即使增加剂量至50Gy, 1/3 患者在放疗后仍有复发。原因可能是对化疗抵抗的肿瘤对于放疗也同样敏感性差。有研究考虑增加同步化疗解决这一问题。但老年患者并不能够耐受这样的治疗强度。

在之前的研究中发现肿瘤亚型：生发中心型、活化b 细胞型和未分类型[12]，以及最新的NCCN-IPI 可能对预测化疗后的生存情况有关[13]。但其在放疗中的预后价值研究的不多[9]。本研究中，并未发现这两者与放疗反应率、局控率以及放疗后EFS 有关，这可能于本研究病例数不足以及患者都病期普遍较晚有关。

本研究展示了中等剂量（30～40 Gy）放疗对于老年DLBCL 的高反应率（91.1%）和高局控率（2 yLCR 91.7%）。放疗后患者症状明显缓解, 不良反应率低。与此同时，对于化疗不敏感的患者以及肿块≥5 cm 的患者，即使放疗后能得到不错的反应率及局控，其总体预后仍然很差。对于这类高龄患者，在化疗显示疗效不佳时尽早使用放疗或者放疗后增加不良反应低的全身治疗例如减量化疗或免疫治疗，是否能得到更好的疗效值得后续探讨。与之相比，其他肿瘤负荷较小的高龄DLBCL患者在放疗后可以有不错的生存。本研究中26%的死亡患者最终死因并非肿瘤及其治疗相关因素。因此在老年患者中，放疗十分值得考虑。

综上所述，中等剂量的放疗对于不能耐受化疗的DLBCL 老年患者有良好的反应率，症状缓解率，且不良反应低。对于化疗后不敏感及肿块残留≥5 cm 老年患者，局部放疗效果差，需要探讨更好的全身治疗策略。