经皮椎体成形术后新发椎体压缩骨折临床预测模型的建立与验证

李文乐 王浩胜 宁丽俊 王永辉 覃川 高森 胡朝晖*

1. 咸阳市中心医院骨科，陕西 咸阳 712000 2. 咸阳市中心医院临床医学研究中心，陕西 咸阳 712000 3. 吉林大学第二医院骨科医学中心，吉林 长春 130000 4. 柳州市人民医院临床医学研究中心，广西 柳州 545000 5. 洛阳市正骨医院脊柱外科，河南 洛阳 471000 6. 柳州市人民医院脊柱外科，广西 柳州 545000

随着人口老龄化程度的不断加深，骨质疏松症的发病率呈显著上升趋势，骨质疏松性椎体压缩性骨折(OVCFs)是其主要并发症[1]，并且好发于老年人。通常情况下，OVCF会导致老年人长期背部疼痛，影响他们的行动能力，从而影响日常活动，降低生活质量[2]。经皮椎体成形术(PVP)因其在缓解疼痛和恢复部分椎体高度方面的优势，在临床上得到了广泛的应用[3]。新发的OVCF在接受PVP的骨质疏松症患者中很常见[4]。新发的OVCF需要再次手术或者采取保守治疗，极大的影响了患者的生活质量[5]。

相关研究报道，新发OVCF的发生率为5.5 % ～52.0 %，这可能与骨质疏松症的自然病程有关[6]。有研究指出[7]，两个或两个椎体以上的OVCF是PVP术后发生新OVCF的危险因素。骨水泥渗漏也可能是新发OVCF发病的危险因素[8]。此外，一些潜在的风险因素同样值得怀疑，年龄、性别、骨密度(bone mineral density,BMD)、体质量指数 (body mass index, BMI)、骨水泥注射量以及一些诸如脑梗死、心脏病和糖尿病等慢性疾病等也是潜在的危险因素[2,8-9]。考虑到慢性疾病的存在可能会有更久的术前准备、住院时间和手术时长，因此将受伤到手术时间、住院到手术时间、手术时长均纳入预测因子。

Nomogram是目前研究中最常用的预测模型，是一种可视化的数学模型，广泛应用于对患者预后的预测，在临床实践中有很大的价值[10-11]。本研究的目的是探讨骨质疏松症患者PVP术后出现新发OVCF的危险因素，并建立和验证相关预测模型。

1 资料与方法

1.1 临床资料的选择与纳入、排除标准

对2016年6月至2018年6月在柳州市人民医院接受PVP手术的OVCFs患者进行回顾性分析。记录每个受试者的年龄、身高、体重、住院时间、受伤至手术时间、入院至手术时间、手术时间、是否多椎体骨折、是否使用过类固醇药物以及是否进行过抗骨质疏松症治疗，通过身高和体重计算BMI。

纳入标准：(1)属于原发性骨质疏松症，骨密度符合世界卫生组织对骨质疏松症的诊断标准；(2)疼痛或局部压痛与影像学检查结果一致；(3)术前脊柱X光和磁共振成像(MRI)结果发现的新骨折。排除标准：(1)非骨质疏松性VCF或继发于其他因素的压缩骨折压力，如转移性肿瘤或血管瘤引起的病理性骨折；(2)未行PVP治疗；(3)术前有神经根性症状或脊髓受压症状；(4)PVP术后新骨折有明确外伤史或无MRI检查。每名患者均获得书面知情同意。该项目已通过柳州市人民医院的机构审查委员会伦理审查。

1.2 方法

1.2.1骨密度测定：采用双能X线骨密度仪(OSTEOCORE 3，Medilink，Mauguio，法国)对受试者L2～4椎体进行骨密度测定，并获得相应的T值。

1.2.2椎体成形术：本研究PVP手术均采用单侧椎弓外侧入路，骨水泥的注入量是根据椎体大小和椎体压缩和渗漏的程度来决定的。

1.2.3新OVCFs识别标准：胸腰痛患者的复发与体检相应部位明显压痛有关。X线检查显示OVCF的相应部分楔形改变，MRI检查证实存在新的骨折。其中MRI在T1加权像上表现为低信号，在T2加权像上表现为高信号。同时，MRI也被用来排除其他存在类似症状脊椎疾病，包括感染和恶性肿瘤。

1.3 统计学分析

1.3.1风险因素：对PVP术后新发OVCF的发生情况进行单因素和多因素分析，以确定相关因素和危险因素。在单变量分析中，对两个独立样本进行t检验分析定量数据，用卡方检验分析定性数据。采用Logistic回归分析新发的OVCF与纳入相关因素关系。采用IBM公司SPSS version23.0软件进行卡方检验、单因素和多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.2的因子纳入Nomogram。

1.3.2Nomogram的开发和验证：385例患者按8∶2的比例随机分为训练集和验证集，根据训练集的数据绘制Nomogram。绘制Calibration plot曲线，用ROC的值评价Nomogram的预测能力。ROC的值应该在0.5～1.0的范围内，0.5表示完全随机，1.0表示完全校正的区分。并且使用校准曲线图将Nomogram预测结果与内部和外部的实际观察到的生存结果进行了比较。Nomogram的开发和验证由R版本3.5.1 (http://www.rproject. org/ )制作。

2 结果

2.1 患者基线特征

共有385名患者符合纳入标准。术后出现新发的OVCF患者为58例，未出现为327例，对其进行独立样本T检验，具体结果见表1。

表1 患者基线特征Table 1 Baseline characteristics of the

无新发OVCF组患者年龄平均为73.9岁，新发组平均为75.41岁，两组比较差异无统计学意义(P=0.254)。在无新发OVCF组中，男性患者数量(68例，20.8%)远低于女性患者数量(259例，79.2%)，新发OVCF组中男性患者数量(9例，15.5%)同样远低于女性患者数量(49例，84. 5%)，两组比较差异无统计学意义。两组患者的身高、骨水泥用量、骨水泥渗漏、受伤到手术时间、入院到手术时间、手术时长均无明显差异(P>0.05)。两组间体重和BMI有明显差异(P<0.01)。新发OVCF组的骨质疏松程度较更高，使用规范的抗骨质疏松治疗比例更低，同时，初次OVCF为多椎体骨折和类固醇药物的使用的比例更高(P<0.01)。

2.2 术后新发OVCF的危险因素

Logistic回归分析结果见表2。单因素Logistic分析结果显示：BMI、BMD、术后实行抗骨质疏松症治疗、初次OVCF是否为多椎体骨折和类固醇药物使用与术后新发OVCF的危险因素有关(P均<0.05)。OR值(优势比)显示了新发OVCFs的相对风险。

在多因素Logistic回归分析中，具有更高的BMI和更严重的骨质疏松症患者有更大的风险，初次OVCFs多椎体骨折和使用类固醇药物患者具有更高的风险。此外，术后规范的进行抗骨质疏松症治疗的患者风险更低。因此，高BMI、低BMD、初次OVCF多椎体骨折、无抗骨质疏松治疗和类固醇药物的使用是术后新发OVCF的独立危险因素。

2.3 Nomogram的开发与验证

Nomogram是对Logistic回归分析结果进行量化和可视化的方法。在本研究中，按照8∶2的比例随机将所有385名患者分配到训练集(308例)和验证集(77例)，结合表2的Logistic回归分析结果(P<0.2)和既往文献筛选预测因子开发预测术后新发OVCF的Nomogram(图1)，并绘制校准曲线图来评估预测结果和观察到的实际结果之间的一致性(图2)，进行内部和外部验证ROC值为0.796和0.648，说明Nomogram有较好的预测能力。Nomogram使用方法：让每个患者的值位于每个变量轴上，向上画一条线来确定每个变量值所对应的点数。这些数字的总和位于总点数轴上，并向下画一条线到概率轴，以确定术后新发OVCF(refracture risk)的概率。

图1 骨质疏松患者经皮椎体成形术后再发椎体压缩骨折的NomogramFig.1 Nomogram of osteoporotic patients with vertebral compression fracture after percutaneous vertebroplasty注：ST:手术时长；HD：入院到手术时间；Antiosteporosis：抗骨质疏松治疗；refracture risk：再发骨折风险。

图2 Nomogram的校准图Fig.2 Calibration plot of Nomogram注：A：内部校准图，ROC=0.796；B：外部校准图，ROC=0.648。

表2 骨质疏松患者经皮椎体成形术后再发椎体压缩骨折的单因素和多因素Logistic回归分析

3 讨论

相关研究[12]表明术后新的OVCF发生率约为 6.5%～51%，严重影响患者PVP术后生活质量。术后新发OVCF的原因目前存在争议，有研究[13]认为新发OVCF可能是老年性骨质疏松症的一种自然进程。PVP导致相邻椎体新发OVCF的风险增高也无定论[14]。有学者认为PVP不是新发OVCF的危险因素，同时可以防止身高的进一步下降。

在先前的一些研究[15]中，女性、高龄和低BMD被确定为OVCF的重要危险因素。高龄患者以及绝经后的女性通常具有较低的BMD，这可能是PVP术后新发OVCF的可能原因。本研究对性别、年龄和BMD进行Logistic回归分析，性别和年龄无统计学差异(P>0.05)，BMD有显著差异(P<0.01)。统计分析结果显示，新发OVCF组平均体重(54.86±10.7) kg、BMI (22.8.77±2.16) kg/m2明显高于非新发OVCF组的体重(49.65.40±13.13) kg与BMI (20.74±5.38) kg/m2。与体重相比，BMI能更客观地反映身体肥胖程度，减少不同身高造成的误差，因此本研究将BMI纳入 Logistic回归相关分析。由于大多数OVCF患者是绝经后妇女和老年人，BMI高于正常值[16]。同时，绝经后妇女的雌激素水平大幅下降，导致BMD逐渐下降[17]。这些高BMI的患者在接受PVP手术后有更高的概率发生严重骨质疏松症和新发OVCF。同样，使用规范的抗骨质疏松治疗，其OR值为0.385。因此，建议术后对患者进行规范的抗骨质疏松症治疗、降低BMI，能有效地降低术后新发OVCF的风险。

老年患者常伴有更多的基础疾病，导致更长的住院时间，在手术时有更长的手术时长。考虑到这些因素，本研究收集了患者入院到手术时间、手术时长进行分析，结果显示无明显差异(P>0.05)。因此，不能证明手术时间以及住院时长与术后新发的OVCF有直接的联系。骨水泥的注射量和是否渗漏同样是值得关注的因素。关于这些因素是否增加了新发OVCF的风险，不同的病例、不同地域的研究结果并不相同。本研究中，作者发现新发OVCF组和无新发OVCF组之间骨水泥注射量和是否渗漏无明显差异 (P>0.05)。尽管这一发现并不支持过多水泥和渗漏会增加邻近骨折风险的假设，但由于本研究中病例的样本量较小，因此不能得出可靠的结论，需要更大的样本量才能得出更有说服力的结论。初次发生OVCF时为多个椎体骨折被认为是PVP术后新发OVCF的危险因素[17]。一项临床研究[18]发现，初始OVCF的数量是术后新发OVCF的唯一危险因素。本研究结果也证实，初始OVCF节段的多发术后新发OVCF较单发风险高1.92倍(OR=1.929,95 %CI=1.028～3.620,P<0.05)。

本研究尝试通过一种新的Nomogram预测OVCFs患者在PVP术后新发OVCF的可能性。这种创建Nomogram的方法已经在多个疾病模型中被证明是一种合理、可行的方法。关于Nomogram预测因子的筛选目前没有定论，常见的诸如依据统计学(P<0.2)、临床经验、文献报道等因素[19]。本研究综合统计学以及相关文献和临床经验，将单因素logistics分析结果中P<0.2和既往研究结果纳入预测因子构建Nomogram。通过内部验证(ROC=0.796)和外部验证(ROC=0.648)的ROC值，证明该Nomogram有较好的准确性。临床医生无法通过识别的危险因素来计算个体术后新发OVCF的概率。通过这个Nomogram，临床医生就能够用一种准确和容易实现的方法来计算术后新发OVCFs的概率，这对术后预防、治疗以及针对性的回顾有极大意义。

当然，本研究也存在一定的局限性：(1)临床资料来源于本院骨科，缺乏与不同中心的对比；(2)与住院患者相比，院外患者的依从性有较大程度的下降，导致随访数据可能有一定程度的丢失；(3)作为一项回顾性研究，可能存在一定程度的选择偏差。因此，有必要进行前瞻性研究，以验证Nomogram的准确性。

综上所述，本研究表明，OVCF患者PVP术后新发OVCF的独立危险因素是BMI、BMD、初次OVCF多椎体骨折、未进行抗骨质疏松治疗与使用类固醇药物。建立的Nomogram客观而准确地预测了术后新发OVCF的概率。