弹性模量值诊断早期原发性肾病综合征的价值及其与肾功能指标的相关性

左 娟，耿 磊，穆春华，侯胜旗，戴 丽，杨伏猛

1连云港市第四人民医院超声科，江苏 连云港 222000；连云港市第二人民医院2医学影像科，3医学检验科，江苏 连云港222000

原发性肾病综合征（PNS）是一种有多种因素引起的肾小球基底膜通透性增加，以大量蛋白尿、高脂血症、高水肿，低蛋白血症为特点的症候群［1］，近年来发病率明显上升，已成为常见肾脏疾病［2-3］。由于肾脏代偿能力的强大性及生化指标的局限性和滞后性，肾功能相关指标出现异常时往往提示肾脏不可逆的损伤［1］，临床治疗不及时，往往易发展成慢性肾功能不全及终末期肾病。肾穿刺活检存在有创性、风险性、不均质性及一定的假阳性［4］，很大程度上影响对PNS的诊疗方案及患者预后。剪切波弹性成像（SWE）是近些年来从生态学层面无创性定量评估肾脏组织的弹性与硬度新技术［5］，以往研究多以弹性模量值在慢性肾病及糖尿病肾病中应用为主，但是存在一定的局限性，不能定量反映肾功能损伤的程度，且利用感兴趣区（ROI）内不同范围弹性模量值对早期PNS诊断与鉴别及与PNS肾损伤指标的相关性研究基本未见。本研究应用SWE弹性模量值测量早期原发性肾病综合征及健康者肾脏弹性模量平均值（Emean）作对比，并与患者的肾功能指标作相关性分析，探讨SWE弹性模量值在PNS早期肾损害中的应用价值，以期为弹性模量值为早期PNS肾小球硬化、肾间质纤维化状态及肾功能损伤提供分子影像学依据，从而提示临床进行早期有效的干预治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月～2020年12月连云港市第四人民医院经临床及病理证实的PNS患者30例作为PNS组，另选取健康者30例作为对照组。PNS组纳入标准：24 h尿蛋白量（24 h-UTP）＞3.5 g和血浆白蛋白＜30 g/L，伴有或无高脂血症和明显的水肿；符合按照美国国家肾脏基金会工作组肾脏病的定义属于早期原发性肾病综合征慢性肾病1期的且肾功能正常[即血尿素氮（BUN）及血肌酐（Scr）指标正常]阶段［6］。PNS组排除标准：继发性肾病综合征、伴有高血压、糖尿病及其他泌尿系疾病。对照组纳入标准：排除高血压、糖尿病及泌尿系系统病史的健康人群；肾功能指标均正常；PNS组与对照组双侧肾脏形态结构无异常，长度相差＜1 cm。PNS组男性20例、女性10例，年龄20～63（38.33±1.81）岁；病理结果：系膜增生性肾小球肾炎8例，膜增生性肾病6例，膜性肾病11例，微小病变型肾病3例，局灶性节段性肾小球硬化组2例。患者多因全身浮肿、胃肠道反应、蛋白尿等临床症状就诊。对照组男性16例、女性14例，年龄20～52（35.87±1.52）岁。PNS组与对照组的年龄差异无统计学意义（t=1.043，P=0.301）。本研究患者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 采用迈瑞Resona 7彩色多普勒超声诊断仪，SC5-1U凸阵探头，频率为1～6 MHz。患者侧卧位进行检查，应用二维声像图获得肾脏长度、厚度及皮质厚度；然后取肾脏长轴切面与声束垂直，嘱患者屏气，在SWE模式下启用Q-Box选择肾脏下极肾包膜下肾皮质区域作为ROI，避开髓质及肾周脂肪，直径设为7 mm，量程设置为0～80 kPa。测量ROI内的双肾弹性模量平均值（Emean）、最大值（Emax）、最小值（Emin）及弥散度（SD），双肾均数据取样3次，分别计算其平均值，取双肾均值作为最终测值。以上操作均由10年资质以上超声医师完成。

1.2.2 检测方法 采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪及德灵-Ⅱ型全自动血浆蛋白分析仪，患者空腹血清抽样，BUN、Scr、血清β2-微球蛋白量（β2-MG）用免疫比浊法进行检测。收集24 h尿标本总量，混匀后取3～5 mL，采用磺基水杨酸法对尿蛋白进行测定，最后乘以尿量得出24 h-UTP。

1.3 统计学分析

采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组双侧肾脏弹性模量值组内差异采用配对样本t检验进行比较；两组肾脏的长度、厚度、肾皮质厚度及肾脏弹性模量值最终测值组间差异采用独立样本t检验进行比较。绘制ROC曲线，分析比较双肾平均Emean、Emax、Emin、SD对两组的诊断效能，并确定两组参数的诊断阈值。Emean与肾功能损伤相关指标相关性用Spearman等级相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肾脏常规二维超声各径线比较

PNS组与对照组双侧肾脏的长度、厚度和肾皮质厚度经组间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组肾脏的长度、厚度和肾皮质厚度比较Tab.1 The length,thickness and cortical thickness of the kidney were compared between the two groups(n=30,mm,Mean±SD)

2.2 两组弹性模量值比较

PNS组及对照组左右肾Emean、Emax、Emin及SD经组内两两比较，差异无统计学意义（表2）。PNS组双肾平均Emean、Emax、Emin、SD均大于对照组双肾平均Emean、Emax、Emin及SD（P＜0.05，表3、图1～2）。分别以Emean=13.72 kPa、Emax=24.74 kPa、Emin=8.4 kPa、SD=5.0 kPa时为诊断两组的最佳诊断分界点，ROC 曲线下面积分别为：0.737、0.857、0.702、0.743。其中Emax=24.74 kPa时，鉴别诊断两组的敏感度、特异性和准确率分别为：80%、93.3%、86.7%，曲线下面积最大（0.857），诊断效能最高（图3）。

图3 弹性模量值诊断肾病的操作者工作特征曲线Fig. 3 Operator operating characteristic curve of nephropathy diagnosed by elastic modulus value.

表2 PNS组与对照组组内双侧肾脏弹性模量值比较Tab.2 Bilateral renal elastic modulus values were compared between PNS group and control group(n=30,kPa,Mean±SD)

表3 PNS组与对照组肾脏弹性模量值最终测值组间比较Tab.3 Comparison between the PNS group and the control group of renal elastic modulus values(n=30,kPa,Mean±SD)

图1 PNS组与对照组左侧肾脏SWE图Fig. 1 SWE images of left kidney in PNS group and control group.

以Emax=24.74 kPa作为诊断PNS与健康成人的最佳诊断分界点，曲线下面积为0.857（95%CI：0.749～0.965，P＜0.001），敏感度、特异性及准确率分别为80.0%、93.3%、90.8%.

2.3 Emean与肾损伤相关指标相关性

Emean与24 h-UTP呈正相关关系（r=0.635，P＜0.001），与β2-MG成弱正相关关系（r=0.366，P=0.046，图4A、B），而与BUN、Scr与无相关性（P＞0.05，表4）。

表4 PNS组Emean值(kPa)与实验室各指标相关性分析Tab.4 Correlation analysis of Emean value(kPa)and laboratory indexes in PNS group

图4 PNS组Emean与24 h-UTP、β2-MG相关性散点图Fig. 4 Scatter diagram of correlation between Emean and 24 H-UTP and β2-MG in PNS group.

图2 不同组别箱式图比较Fig. 2 Comparison of different groups of box type drawings.

3 讨论

近年来，SWE作为无创、可重复性、安全且实时定量评估肾纤维化进展程度的新技术被广泛应用于肾脏疾病的诊疗［7-9］。利用弹性模量值可以从生态学层面定量测量及分析肾组织的硬化程度及损伤程度［10］。以往研究多以弹性模量值在慢性肾病及糖尿病肾病中应用为主［10-11］，有学者发现通过弹性模量值评估肾脏硬度的改变程度能较好地评判糖尿病肾病患者的肾损害程度，从而为其早期诊断提供可靠依据［11-12］。也有学者利用弹性模量值对PNS肾脏的硬度及损害程度进行评估［13］。但是利用ROI内不同范围弹性模量值对PNS诊断与鉴别、对PNS肾损伤指标的相关性研究甚少。PNS早期可出现血流动力学的改变及肾小球微小病变，进展期不同的病理的类型可以表现出肾小球基底膜通透性增加伴硬化、系膜增生、肾小管变性、间质性水肿及纤维化等病理过程［14-15］。早期发现、早期诊断并进行干预治疗对于逆转PNS的病理改变具有重要意义。PNS组与对照组左肾及右肾Emean、Emax、Emin、SD进行组内比较，亦无统计学意义，说明PNS组与对照组双侧肾脏取样均匀。本组研究显示两组肾脏的长度、厚度和肾皮质厚度组间比较均无统计学意义，而PNS组双侧肾平均Emean、Emax、Emin、SD均大于对照组（P＜0.05）。这表明即使早期PNS患者肾脏在形态学上无明显改变，但是其硬度在生态学上已有较明显的变化。李淑敏等［16］研究通过测量51例PNS与正常人肾脏弹性模量值对比发现，PNS 组的Emean、Emax、Emin均高于对照组，与本组研究结果存在一定的重叠。但与以往研究相比，本组研究的Emean值有一定程度的减小，笔者分析可能是因为本组病例均选择早期PSN，肾脏处于损伤早期，肾脏硬度增加的幅度较小，致使平均弹性模量值对比以往研究增加的幅度减低。本组研究对早期PSN的弹性模量值进行测量分析，得出病变的最佳临界值，更有利于临床的早期干预，提高疗效。结合以往研究，提示早期PSN可能已经导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化等病理变化，致使肾组织变硬，弹性降低，弹性模量值增大［13,16］；PNS组的SD明显高于对照组，表明PNS患者受肾小球硬化及肾间质性纤维化的影响致使肾硬度存在较大的不均匀性，故SD增高。以病理为金标准，以Emax=24.735 kPa为诊断两组的最佳诊断分界点时，鉴别诊断两组的敏感度、特异性、准确率分别为：80.0%、93.3%、90.8%，曲线下面积最大（0.857），诊断效能最高。这表明PNS存在不均质性，Emax更能准确、有效地直接反映PNS患者早期肾脏硬度的变化，从而能更有效地间接反应肾小球硬化及肾小管间质性纤维化的等病理学变化。因而，SWE 技术能为通过对肾脏硬度评估间接的为早期PNS肾小球硬化程度及肾间质纤维化程度评估提供重要依据。

BUN、Scr对PNS肾功能损害程度及其临床治疗、预后具有重要的指导作用［17］。β2-MG能够较早反映PNS患者肾小球和肾小管功能损害的程度［17］。24 h-UTP对定量判断PNS患者肾功能损害程度、疗效及评估预后有重要的临床意义［17］。有研究发现弹性模量均值可以结合肾功能相关指标对早期慢性肾脏疾病患者肾脏纤维化及其早期肾损害进行有效评估［18］。本研究正是探讨肾病综合征患者肾功能损害早期，当BUN和Scr在正常范围内时弹性模量值定量分析对肾功能损害的评估。研究认为，肾功能指标变化不一定与肾小管间质形态学相平行，通过检测弹性模量值及结合肾功能指标水平增高的程度更有利于评估肾小球及肾小管间质损害情况，指导临床医生评估PNS患者的治疗效果和预后［19-20］。本研究中，Emean与24 h-UTP呈正相关关系，与β2-MG呈弱正相关关系，也可证明弹性模量值作为评估PNS肾功能损伤程度得可行性。表明Emean越大，肾功能损害的程度越重，间接表明肾小球硬化及肾小管间质性纤维化越明显。故Emean可以从肾脏的硬度和组织弹性的变化来间接反映肾功能的损害程度。β2-MG与Emean成弱相关可能受身体炎症、肝脏合成量等其他因素的影响。

本文的局限性：一是样本量较少，可能存在抽样误差和统计偏倚；二是没有对PNS组患者进行肾小球硬化及肾脏间质纤维化程度的分级。将在后续研究中对此进一步完善。

综上所述，SWE弹性模量值量化分析技术为无创性判断早期PNS肾脏硬度变化及损伤程度提供病理基础及分子影像学依据，有助于早期诊断PNS发生、发展，为早期PNS 的诊断与鉴别提供可靠依据，亦可联合24 h-UTP和β2-MG对早期PNS肾功能损伤作出有价值的评估，从而指导临床医生早期干预、及时调整治疗方案及判断预后。