超极速脉搏波技术检测颈动脉硬化程度与原发性高血压视网膜病变程度的相关性

何 婧，李明星，李友谊，朱雨洁，罗 烨，胡卫中，侯 超，陈晓梅

西南医科大学附属医院1超声科，2眼科，四川 泸州646000

高血压视网膜病变（HR）是高血压的微血管并发症之一，在高血压患者中发病率达到70%［1-2］，视网膜血管床是仅有的可以通过无创性方法观察到的血管床［3］，其病变情况被认为是评估全身微脉管系统状况的重要指标。目前诊断HR的“金标准”是眼底镜检查，但有研究认为眼底检查作为高血压患者的常规检查临床意义有限，2007年欧洲高血压指南不再将眼底镜检查作为高血压患者的常规检查［4］，这可能会导致一部分患者的视网膜病变不能被及时发现。

高血压不仅造成大动脉粥样硬化，同时也会引起微小动脉的改变［5］，微循环和大动脉的改变相互影响，共同加剧高血压靶器官的损害［6］。已有研究显示颈动脉斑块、颈动脉内-中膜厚度（IMT）与HR严重程度相关［7-8］，但IMT的改变及斑块的出现都为动脉壁的形态学改变，故早期提示HR 的作用有限。而脉搏波传导速度（PWV）可以在颈动脉形态学改变之前检测到颈动脉血管壁硬度的改变。本研究所采用的超极速脉搏波（UFPWV）［9］技术是优于传统PWV（如压力波信号技术、颈动脉-股动脉脉搏波技术［10］）研发的新技术［11］，它克服了传统PWV测量的不精确性，能在2 s内记录血管壁的PWV传播细节，并精确记录内膜线运动轨迹以及精确计算出脉搏波传递速度，从而得出颈总动脉弹性情况［12］。高血压的发病原因和影响因素十分复杂，有研究表明动脉僵硬度的增加和微循环的改变均是高血压的独立预测因子［5］。但目前为止，有关微循环损害与大动脉粥样硬化之间关系的研究结果仍然不一致，且目前已有研究证实UFPWV与大动脉硬化程度相关，关于高血压早期小动脉硬化的研究还未有报道。本研究拟应用UFPWV技术定量评估原发性高血压患者颈动脉的弹性功能、眼底照相评估高血压视网膜病变程度，旨在探讨超极速脉搏波技术检测颈动脉硬化程度与原发性高血压视网膜病变程度的相关性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取西南医科大学附属医院2019年9月～2021年1月就诊于心内科、眼科的120例原发性高血压患者，其中男65例，女55例，年龄30～70岁（平均53.4岁）。纳入标准：符合原发性高血压诊断标准［13］（含药物控制下血压正常的患者）；意识清醒，可配合检查；可获得有效的眼底图像和颈血管超声测量数据。排除标准：患有糖尿病、肿瘤或自身免疫性疾病的患者；妊娠或哺乳期患者；合并有角膜炎、黄斑部病变、青光眼等严重影响视力的患者；有冠心病或脑卒中病史的患者；有严重危及生命的原发性疾病的患者；有颈部血管外伤或手术史的患者，颈动脉测量段有斑块的患者；精神病患者、嗜酒患者；正在参加其他药物临床试验的患者。本研究获得患者知情同意并通过我院伦理委员会审查。

1.2 方法

1.2.1 基本资料收集及生化指标检测 患者入院后登记性别、年龄、高血压病程和吸烟史等详细情况，测量血压值、身高、体质量，计算BMI，进行血压分级。同时于检查当日清晨测量患者血浆总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、血尿酸、血肌酐和尿素。

1.2.2 眼底检查 由同一名受培训的眼科医师对所有入选者拍摄45°眼底后极部彩色照片，拍摄设备为英国OPTOS 200Tx眼底照相机，高血压视网膜病变诊断标准应用目前国际上普遍采用的Keith-Wagener分级［14］进行评价。根据标准对所有受试者进行分级：眼底正常组：诊断为高血压，但无明显视网膜病变；I级：弥漫性小动脉狭窄但无局灶性狭窄；II级：更明显的小动脉狭窄伴局灶性狭窄，呈“铜丝或银丝”样改变；III级：局限性弥漫性狭窄伴视网膜出血；IV级：III级改变基础上，伴有视盘水肿、硬性渗出和视盘水肿各种并发症。

1.2.3 分组情况 根据眼底分级结果，患者被分为I级（n=19）、II级（n=23）、III级（n=29）、IV级（n=31）和正常眼底组（n=18）。其中眼底结果I级及II级为眼底分级非严重组，眼底结果III级及IV级为眼底分级严重组。

1.2.4 UFPWV检测 所有数据均由同一台全数字化彩色多普勒超声诊断仪（法国声科AixPlorer）采集，探头使用SL10-2线阵探头，频率2～10 MHz；患者取仰卧位，头偏向后方对侧，普通二维超声能够清楚显示颈总动脉长轴内膜的图像，选定测量区域并自动测量IMT；随后选取划定感兴趣区，嘱患者摒气5 s，图像稳定后选择UFPWV 模式，系统自动测量颈动脉收缩期开始时PWV（PWV-BS）和收缩期结束时PWV（PWV-ES），标准差控制在PWV-BS或PWV-ES值的20%以内（表示数据采集稳定度好、测值误差均＜1.0 m/s），每位受检者重复测量3次，取其平均值进行统计分析（图1）。颈动脉超声检查及UFPWV数据采集均用同一名经过培训的医师完成，然后交由同一名经过培训的上级医师审核。

图1 颈总动脉UFPWV采集图Fig. 1 Images of UFPWV collection in common carotid artery.

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以n（%）表示；计量资料组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Spearman 秩相关及两独立样本秩和检验（Mann-WhitneyU检验）；眼底分级是否严重两组间各变量的比较，定量资料根据是否服从正态分布分别采用两独立样本t检验或两独立样本秩和检验（Mann-WhitneyU检验）；两组间定性变量的比较采用卡方检验。采用多因素logistic回归模型分析PWV-ES和PWV-BS测值是否对眼底分级造成影响。采用ROC曲线分别分析IMT、PWV-ES和PWV-BS对眼底分级严重的预测效果并进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 眼底分级与各变量的相关分析

PWV-ES和PWV-BS均与眼底分级呈正相关，相关关系有统计学意义（P＜0.001）。此外，IMT、高血压分级、高血压病程、总胆固醇、甘油三酯、血肌酐、尿素、血尿酸和BMI与眼底分级的正相关关系均有统计学意义（P＜0.05）。年龄、HDL-C和LDL-C与眼底分级间相关关系无统计学意义（P＞0.05）。有吸烟史者眼底分级高于无吸烟史者，差异有统计学意义；男女间眼底分级差异无统计学意义（表1～2）。

表1 HR分级与各变量的相关分析Tab.1 Correlation analysis between HR classification and various variables

2.2 不同眼底分级患者UFPWV比较

眼底分级严重组PWV-BS和PWV-ES均高于非严重组，差异有统计学意义。此外，严重组的IMTs、年龄、高血压病程、血肌酐、尿素、血尿酸、BMI、男性比例、吸烟者比例均高于不严重组，差异有统计学意义。两组间总胆固醇、甘油三酯、HDL-c、LDL-c差异无统计学意义（表3）。

2.3 眼底分级的多因素Logistic回归分析

以眼底分级为因变量，选择表2～3中P＜0.05的指标为自变量纳入多因素分析。结果显示：PWV-ES、PWV-BS、IMT和BMI均为眼底分级的独立危险因素（P＜0.05，表4）

表2 性别、吸烟史、饮酒史对HR分级的影响Tab.2 The influence of gender,smoking history,and drinking history on HR classification(n)

表3 不同眼底分级患者UFPWV比较Tab.3 Comparison of UFPWV in patients with different fundus classifications(n=60)

表4 HR的多因素logistic回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of HR

2.4 不同眼底分级的PWV比较

PWV-BS和PWV-ES在HR分级中比较发现，随着HR 的严重程度加重，PWV-BS、PWV-ES 值都逐渐上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。多重比较发现，眼底正常组、HR I级、II级的PWV-ES、PWV-BS值差异无统计学意义（P＞0.05），HR III级、IV级与眼底正常组、HR I级、II级的PWV-ES、PWV-BS值之间的差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表5 不同HR分级的PWV对应值Tab.5 Corresponding values of PWV for different HR classifications(m/s,Mean±SD)

2.5 不同指标对HR分级（严重）预测价值

当PWV-ES大于截断点8.97或PWV-BS大于截断点8.00时，UFPWV对HR分级严重程度有提示意义；同时，PWV-ES（约登指数0.867）的预测效果优于PWV-BS（约登指数0.633），差异有统计学意义（Z=2.992,P=0.003）。UFPWV与IMT间多重比较发现UFPWV预测效果优于IMTs，敏感度：PWV-ES（91.7%）＞IMT（90.0%）＞PWV-BS（75.0%），特异性：PWV-ES（88.3%）=PWV-BS（88.3%）＞IMT（83.3%）（表6、图2）。

图2 IMT、PWV-BS、PWV-ES预测严重眼底分级ROC曲线Fig. 2 ROC curve of IMT,PWV-BS and PWV-ES predicting severe HR classification.

表6 不同指标对HR分级（严重）预测效果Tab.6 The effect of different indicators on severe HR classification prediction

3 讨论

HR一般起病隐匿，若不及时治疗可能会导致严重眼部疾病甚至失明［13］，早期预防HR可明显减少脑卒中及心脏病事件［15］。目前有关微循环损害与大动脉粥样硬化之间关系的研究结果仍然不一致，有研究对12 342名高血压患者的研究发现高血压患者HR病变程度与颈动脉IMT呈正相关［8］，但另有研究显示高血压患者视网膜病变与靶器官损害情况不具有相关性［16］。有学者报道了高血压患者视网膜病变与主动脉僵硬度的相关性［17］，但该研究并未排除合并糖尿病的高血压患者，且该研究并未收集到眼底IV级病变的患者，这会使结果失去一定的准确性。另有学者认为高血压患者视网膜病变和颈动脉粥样硬化有一定的相关性［18］，但由于颈动脉斑块发病周期长，故临床预测价值不大。我们的研究在排除其他疾病干扰的前提下研究了高血压患者早期颈动脉血管壁硬度变化与视网膜病变程度的相关性，有较强的预测性。同时，UFPWV新技术与眼底镜检查相结合，可以为临床判断高血压靶器官损害提供新思路。

目前国内外研究发现HR的发病与多种因素相关，如血压值、高血压病程、血脂、血糖、年龄等。本研究结果显示血压控制不良、高血压病程较长、血脂异常、肾功能异常的患者出现眼底病变的机会都会大大增加。同时饮酒和吸烟等不良生活习惯也会增加HR的得病风险。本研究还发现UFPWV、IMT的增高也可提示高血压患者眼底病变的可能，这表明高血压患者的靶器官损害之间互相有一定的联系，动脉粥样硬化的改变是全身性、系统性的发病，不仅可以累及主动脉、颈动脉等大动脉，同样也可累及外周动脉。所以通过检测颈动脉的硬化程度在一定程度可以了解全身动脉的硬化程度。我们还观察到高血压视网膜病变与颈动脉UFPWV-BS、UFPWV-ES测值呈正相关，眼底分级III级、IV级的患者UFPWV值比眼底分级I级、II级的患者更高，这提示HR病变越严重，UFPWV值越高。原因可能有以下几点：（1）动脉硬化可能对全身微血管系统产生不利影响，有学者曾发现患有大动脉硬化的猴子在大动脉硬化消失后视网膜动脉功能可以恢复正常［19］；（2）内皮功能障碍和炎症在动脉硬化机制中起着核心作用，但有研究同样发现视网膜病变的患者内皮功能和炎症的标志物也发生了相应的变化［20］；（3）微血管病变可能导致血压的升高，从而进一步促进动脉硬化的发展。动脉粥样硬化和微血管病变相互影响、相互促进，在高血压患者病程进展中恶性循环［21］。

PWV于2018年被欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会作为无创评估动脉管壁硬度的金标准［22-24］。传统的脉搏波技术是通过测量两点间的距离和脉搏传导时间以算出整体的动脉弹性，但误差较大且重复性较低。UFPWV技术是一种新型、无创的PWV技术，利用快速采集的技术手段，实时记录了颈动脉内膜在脉搏波通过瞬间的移动轨迹［25］，能准确反映局部动脉的弹性，有良好的准确性及可重复性［26］。颈血管是人体可直接观察位置较浅表的大动脉且通常为人体动脉粥样硬化最早发生改变的部位［27］，颈动脉超声检查目前已成为每位高血压患者的常规检查。过去的研究证实临床的常用指标IMT可以预测心血管风险［18,28］，但近期一项研究提出已增厚的IMT的进一步增厚无法有效预测心血管事件［29］，也有指南提出IMT用于首次心血管疾病事件的风险评估的意义有待商榷［30］。

针对此争议点本研究比较了UFPWV、IMT与HR的相关性，结果显示UFPWV预测HR的发生的特异性高于IMT。这是因为高血压患者血管壁内皮功能的改变早于管壁的结构改变，血管壁弹性下降，僵硬度增加，使得脉搏波传导速度加快，而UFPWV技术能够在血管内皮功能改变而结构尚未发生变化时就检测到这种血管功能的异常［31］，可早期判定动脉硬化。既往有研究可观察到动脉粥样硬化模型的小鼠PWV改变较动脉壁厚壁改变提前12周出现，提示在动脉粥样硬化病变过程中PWV的变化早于动脉管壁的形态学改变［32］。因此，我们认为UFPWV可早期检测人体动脉粥样硬化。同时进一步比较发现PWV-ES相比PWV-BS预测HR发生有更高的敏感度，考虑主要有以下原因：PWV-ES能更敏感的反映动脉壁生物力学特性，它的测量不易受到早期周围神经反射的干扰［33］；PWE-ES的技术可能更加成熟、精确；PWV-ES代表收缩期的动脉僵硬度，可能对年龄和其他相关疾病引起的动脉将硬度变化更敏感［34］。我们发现当PWV-ES大于截断值8.97时，可以提示患者可能有HR的发生，这可以为临床诊断HR提供一种新的思路。当然，这一点需要通过扩大样本量来进一步得到验证。

综上，本项研究证实了高血压视网膜病变与颈动脉粥样硬化的相关性，同时也证实了UFPWV评估颈动脉硬化程度比IMT更准确。在高血压患者常规颈血管超声检查中，UFPWV技术将可能作为临床辅助预测高血压视网膜病变的简便安全、高效准确的诊断指标。