普美显肝胆期甜甜圈结节MRI表现及其与结节信号胆汁淤积的关系

张桂荣，张妍妍，张博，丁 墩，杨全新，孙泓泓

西安交通大学第二附属医院医学影像科，陕西 西安710004

肝硬化的特征是肝脏结构的不可逆重塑，伴有桥接性纤维化和一系列肝细胞结节形成；肝硬化相关的肝细胞结节是肝细胞及其支持性基质在肝损伤后局部增生的结果，包括再生结节（RN）、低级别不典型增生结节、高级别不典型增生结节或肝细胞癌［1］。肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA，普美显）是指南推荐对肝硬化结节性质判断的的首选影像学检查［2］。既往研究对肝硬化相关结节影像表现已有相当清晰的认识，对普美显肝胆期（HBP）高信号及低信号病变谱已有深入研究［3-6］。然而在临床使用普美显评估肝硬化病变时发现有一类结节其HBP表现为“甜甜圈”样改变，国外研究首次报道［7］，但其样本量较小。目前关于其影像表现、临床特点及病变性质国内尚无研究，使得临床工作中缺乏认识导致误诊；且目前关于HBP甜甜圈结节确切形成机制尚不清楚，而肝硬化伴随着不同程度胆汁淤积［8］，普美显50%可被肝细胞摄取随胆汁经过胆管排泄［9］，那么胆汁淤积导致普美显排泄障碍是否与HBP结节信号有关？本文将以此为切入点，首先对其MR影像表现及临床特点进行分析，进而分析HBP甜甜圈结节、高信号结节形成与胆汁淤积关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月1日～2021年7月31日在本院就诊的肝硬化患者。纳入标准：就诊同期行MRI平扫及普美显增强检查；排除3.0 T MRI检查禁忌证，并签署MRI检查知情同意书；年龄30～80岁；排除标准：患者无法配合检查未完成者；图像有呼吸、运动伪影无法分析者。由2名有3年以上工作经验的影像科医生对符合上述纳排标准的551例肝硬化患者的影像和临床资料进行回顾性分析，最终纳入有HBP甜甜圈结节患者60例，其中男42例，女18例，年龄53.92±10.98岁。所有甜甜圈结节临床诊断均除外肝癌。总结甜甜圈结节在不同病因肝硬化中的出现频率及在MR平扫、增强和扩散加权成像（DWI）序列中的影像表现、随访情况。

分析HBP结节信号与胆汁淤积等的关系，收集研究对象中HBP甜甜圈结节、高信号结节及等信号结节患者，排除其中存在肝癌、肝脏其它肿瘤性病变、行肝脏手术或介入治疗、门诊患者、实验室检查资料不全或实验室检查与MR检查间隔时间＞1周的患者。60例HBP甜甜圈结节患者中31例肝背景伴发肝癌、部分行手术治疗，为避免该因素对结果干扰故被排除，另外3例因资料不全被排除；本部分最终纳入112 例患者，其中HBP甜甜圈结节患者26例，高信号结节患者27例，等信号结节患者59例。记录纳入HBP甜甜圈结节、高信号结节及等信号结节患者的年龄、性别、肝功能及同期住院期间胆汁淤积标志物（MR检查与实验室检查时间间隔≤1周），包括总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶（ALP）、谷酰转肽酶（R-GT）、总胆汁酸化验结果，以各指标正常参考范围为界转变为计数资料并进行组间比较，高于正常参考范围认为存在胆汁淤积，定义为阳性（用“+”表示），小于等于正常参考范围定义为阴性（用“-”表示）。肝胆期结节信号定义：普美显HBP甜甜圈结节定义参考既往研究［7］为在静脉注射普美显后20 min左右肝胆期出现相对于周围肝实质高信号结节，有一个中央的低信号部分，中央低信号部分的形状可以是圆形、线形或疤痕状；高信号结节定义为肝胆期相对于肝背景实质呈肉眼可见的相对界限清晰的高信号结节，不存在甜甜圈结节；等信号结节定义为肝胆期肝背景实质信号均匀一致，无异常信号结节存在。

1.2 MRI扫描

所有患者均使用GE 3.0 T Pioneer 和signa HDxt MRI设备进行肝脏扫描，造影剂为普美显，注射剂量0.25 mmol/kg，注射速率l mL/s，随即用20～30 mL生理盐水冲洗导管。

GE 3.0 T pioneer 扫描序列依次为：轴位LAVAFlex T1WI、脂肪抑制3D-LAVA动态增强（18 s行肝双动脉期扫描，60 s行门脉期图像，180 s行延迟期扫描）、DWI、fs-T2WI、轴位肝胆期增强（延迟20 min）及冠状位增强。扫描参数如下，LAVA-Flex序列：重复时间（TR）4.8 ms、回波时间（TE）1.3 ms、层厚5 mm；3D-LAVA动态增强：TR 3.6 ms、TE 1.7 ms、层厚5 mm；3 min延迟期TR 4 ms、TE 1.9 ms、层厚5 mm；DWI扩散敏感系数b值为（0，800）：TR 10 588 ms、TE 64.9 ms、层厚6 mm；fs-T2WI：TR 12 000 ms、TE 95.6 ms、层厚6 mm；肝胆期增强：TR 4.9 ms、TE 1.9 ms、层厚5 mm；冠位增强：TR 4.5 ms、TE 1.7 ms、层厚4 mm。

GE 3.0 T signa HDxt扫描序列依次包括：轴位3D DualEcho in/out phase、LAVA多期增强（25 s行动脉期、50 s 行门脉期、90 s 行延迟期扫描）、fs-T2WI、DWI、LAVA肝胆期及冠状位增强序列。扫描参数如下：3D DualEcho in/out phase：TR 5.6 ms、TE 1.2 ms、层厚4 mm；LAVA 多期增强：TR 2.8 ms、TE 1 ms、层厚5 mm；fs-T2WI：TR 9231 ms、TE 85 ms、层厚6 mm；DWI扩散敏感系数b值为（0，800）、TR 4250 ms、TE 62.6 ms、层厚6 mm；LAVA冠状位：TR 3.6 ms、TE 1.6 ms、层厚3.2 mm。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布及方差齐性时行方差分析；计数资料采用Pearson卡方或Fisher精确检验，当多组分析有统计学意义再进一步进行Bonferroni两两比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBP甜甜圈结节出现频率、MR表现及随访情况

2.1.1 HBP甜甜圈结节出现频率 551例肝硬化患者中出现甜甜圈结节患者为60例（10.9%）。其中乙型肝炎肝硬化甜甜圈结节出现率为10.5%（42/400），丙型肝炎肝硬化出现率为5.4%（3/56），自身免疫性肝硬化出现率为26.1%（6/23），药物性肝硬化出现率为33.3%（1/3），不明原因肝硬化患者出现率为16.3%（8/49），不同原因肝硬化甜甜圈结节出现频率差异有统计学意义（P=0.032）。

2.1.2 HBP甜甜圈结节MR影像表现 HBP甜甜圈结节中心呈条状、圆片状或瘢痕状低信号，条状低信号为门脉分支结构，边缘环形高信号厚薄不一，边界清晰（图1A～B）。60例患者共计688个甜甜圈结节，单发甜甜圈结节占18.3%（11/60），多发占81.7%（49/60）。病灶径线5～32 mm，病灶径线＜14 mm大部分结节在T1WI、压脂T2WI、DWI及ADC为等信号，14 mm以上部分病灶于各序列存在信号异常。

Fs-T2WI 序列上77%（530/688）结节呈等信号，22.5%（155/688）结节为稍高信号（图1C），0.4%（3/688）结节呈低信号。同反相位T1WI上89.1%（613/688）结节为等信号，3.9%（26/688）呈低信号（图1D），7%（48/688）呈稍高信号，同反相位结节信号差异无统计学意义。4例患者25个甜甜圈结节无DWI序列，余56例患者663个结节中4.5%（30/663）DWI呈稍高信号，对应ADC图呈稍高信号或等信号（图1E～F），提示无弥散受限；余95.5%（633/663）结节DWI呈等信号。

图1 女，41岁，乙肝肝硬化失代偿期（Child-PughA级）Fig. 1 A41-year-old female,decompensated cirrhosis of hepatitis B(Child-PughA).

所有结节动脉期均无强化，48.5%（334/688）结节自门脉期开始强化，42.8%（295/688）自延迟期开始强化，8.7%（59/688）结节多期无强化。

2.1.3 HBP甜甜圈结节随访 对25例患者进行了随访，其中19例甜甜圈结节患者有1～2次MR普美显复查，其中78.9%（15/19）患者结节在2～22 月随访中无变化；10.5%（2/19）患者于4月及5月后复查结节较基线增多部分增大，部分基线高信号结节转变为甜甜圈结节，再3月后复查无变化；10.6%（2/19）患者于3月及17月、7月及21月两次复查甜甜圈结节较基线增多部分增大。6例患者行CT增强随访，结节在2～21月随访时间未出现癌变。

2.2 HBP结节信号与胆汁淤积关系

HBP甜甜圈、高信号及等信号结节患者Child-Pugh肝功能分级：A级55例，B级49例，C级8例。HBP高信号、甜甜圈及等信号结节年龄组间差异无统计学意义，性别、直接胆红素、间接胆红素、ALP组间差异无统计学意义，各组间肝功能差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 各变量统计分析结果Tab.1 Statistical analysis results of each variable(n)

总胆红素、R-GT 及总胆汁酸差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步多重比较显示，甜甜圈组与等信号组总胆红素差异有统计学意义（等信号组高总胆红素比例更高，P=0.022），相关系数Cramer V=0.260，为低度相关；甜甜圈结节与高信号结节组R-GT存在差异（高信号结节组高R-GT比例高，P=0.006），相关系数Cramer V=0.302，为低度相关；总胆汁酸各组总体构成比差异虽有统计学意义（P=0.035），但组间多重比较显示差异均无统计学意义。

3 讨论

既往研究显示甜甜圈结节出现率为6%，乙型肝炎相关肝硬化甜甜圈结节出现率高于丙型肝炎、高于酒精性肝硬化［7］，但本文结果显示HBP甜甜圈结节在10.9%的肝硬化患者中可见高于文献报道，提示甜甜圈结节并不少见；不同病因肝硬化患者HBP甜甜圈结节的出现频率有显著差异，且药物性肝硬化结节出现率＞自身免疫性＞不明原因＞乙型肝炎＞丙型肝炎肝硬化患者，与文献报道存在差异，可能是由于本文样本量更大，包括更多其它原因（如药物性、自身免疫性及不明原因）肝硬化患者。但可以肯定乙肝肝硬化患者甜甜圈出现频率高于丙肝肝硬化，这可能是乙型肝炎相关性肝硬化患者的RN比丙型肝炎相关性肝硬化患者的RN更大，前者持续性炎症变化较少所致，一些较大的RN可能发展为较大的HBP甜甜圈结节［10-11］。

HBP甜甜圈结节于T1WI及T2WI可呈稍高、低或等信号，DWI可为高信号，与既往研究一致［7］，但各类信号所占比例存在差异，与样本选择及样本量有关。T1WI及T2WI表现为等信号结节占大多数，信号改变与病灶大小相关，观察发现＜14 mm结节大多为等信号，＞14 mm的病灶才会出现信号改变。甜甜圈结节在T1WI及T2WI信号不均，病灶中心与边缘信号存在差异，如T2WI表现为稍高信号结节病灶中心为稍高信号，边缘呈等或稍低信号，高信号区域小于甜甜圈结节实际大小；T1WI为稍高信号结节病灶中心为低信号，边缘为稍高信号或等信号。T1WI及T2WI结节中心和边缘表现出的信号差异与肝胆期类似，提示病灶中心和边缘可能代表不同的病理成分或形成机制。HBP甜甜圈结节中心低信号区域在T2WI呈稍高信号，增强门脉期、延迟期呈渐进性强化，可能代表纤维成分。肝硬化相关结节MR表现已非常熟悉，如RN在T1WI呈等或高信号，T2WI呈等或高信号，门脉期开始强化，延迟期呈等或高信号，HBP呈等或高信号；低级别不典型增生结节在T1WI信号可变，通常为高信号，T2WI为等或低信号，延迟期呈等或高信号，HBP呈高信号；高级别不典型增生结节在T1WI信号可变，T2WI呈稍高信号，动脉期可以出现强化，HBP为低或高信号；早期肝细胞癌在T1WI信号可变，T2呈高信号，动脉期可以强化，HBP为低信号或高信号。

既往研究对肝胆期甜甜圈结节研究认为其不会恶变，影像和病理符合RN，将其归为多腺泡肝硬化结节范畴［7］。本研究显示HBP甜甜圈结节影像信号与RN类似，无动脉期强化为特征性表现，门静脉为甜甜圈结节的供血动脉，且结节DWI未见弥散受限，所有甜甜圈结节虽无病理证实，但经临床诊断均除外肝癌；25例患者随访显示无恶变，提示甜甜圈结节可能为良性病变范畴。笔者虽认同前人观点，但由于本文只有部分病例随访，无法得出结节不会恶变结论，其它无随访病例还需持续临床观察。本研究为国内首次对HBP甜甜圈结节发生率、MR影像表现及随访情况总结的研究，对临床具有指导意义。

目前关于肝硬化患者HBP甜甜圈结节形成真正机制尚不清楚。由于慢性肝病如肝炎、肝硬化均存在不同程度的肝细胞损害从而导致胆汁淤积，而普美显50%经胆管胆汁排泄，所以本文假设胆汁淤积会引起普美显排泄障碍从而导致肝胆期结节信号增高，通过胆汁淤积标志物阳性反映存在胆汁淤积，通过组间比较分析肝胆期结节信号与胆汁淤积。但统计分析显示甜甜圈结节与等信号结节组胆汁淤积标志物（直接胆红素、间接胆红素、ALP、R-GT、总胆汁酸）差异无统计学意义，提示这些胆汁淤积标志物与结节信号无关；虽然两组总胆红素存在差异，但等信号组高总胆红素比例却高于甜甜圈结节组，与假设不符，所以不能认为两组结节信号差异与胆汁淤积有关。高信号结节组与等信号结节组胆汁淤积标志物均无差异，也提示结节信号与胆汁淤积与无关。本研究也显示HBP甜甜圈、高信号结节形成与肝功能无关。综上，本文认为HBP甜甜圈结节、高信号结节形成与胆汁淤积、肝功能无关，虽未找到其确切形成机制，但为国内外首次对HBP甜甜圈结节信号形成因素的探索，排除了肝功能、胆汁淤积对HBP甜甜圈结节信号影响，具有一定意义；另外，分析显示甜甜圈结节与高信号结节R-GT存在差异，高信号结节组高R-GT比例高，但相关程度为低度相关，两者信号差异是否与RGT相关有待于后期大样本研究。

HBP甜甜圈结节需要与HBP高信号病变如局灶性增生结节、β连环蛋白激活肝腺瘤、RN、低级别不典型增生结节、肝细胞癌、结节性再生性增生结节鉴别［4,6］。结节性再生性增生的HBP表现类似甜甜圈，也为门脉供血，动脉期无强化，与本文所研究结节类似，但结节性再生性增生与Budd-Chiari综合征、骨髓增生综合征、胶原血管疾病、特发性门脉高压症，以及免疫抑制剂或抗肿瘤药物有关，主要表现为弥漫性结节（大小1～3 mm），也有发现大于几厘米的结节，与肝硬化不同，结节性再生性增生的特征是很少或没有纤维化［4,12］。通过临床病史或动脉期强化可与大部分HBP高信号结节鉴别。既往研究显示普美显HBP高信号病变均与OATP1B3高表达有关，OATP1B3是一种位于肝细胞膜血窦面的摄取转运蛋白，研究显示OATP1B3为决定肝细胞结节在肝胆期信号强度的主要摄取转运蛋白［4,13-17］。HBP甜甜圈结节信号是否也与OATP1B3表达有关尚需进一步研究。

综上，HBP甜甜圈结节并不少见，具有无动脉期强化、门脉供血且无弥散受限的特征性影像表现，部分随访没有恶变，可能属于良性病变范畴；HBP甜甜圈结节、高信号结节信号与胆汁淤积无关。