抗精神病药物对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析

张文炎，李龙飞，宋小慧，李 武*

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067；2.济宁市精神卫生中心，山东 济宁 272051；3.济宁医学院第二临床医学院，山东 济宁 272000*通信作者：李 武，E-mail：sdsdzyylw@163.com）

精神分裂症是一种严重精神障碍，其发病机制目前尚不清楚［1-2］。越来越多的证据表明，精神分裂症存在氧化应激异常［3-4］。氧化应激是由正常代谢的异常改变和各种环境暴露所产生的自由基失衡，即氧化过程和抗氧化过程的平衡失调状态［5］。尿酸是人体重要的非酶类抗氧化物之一，影响因素相对较少，结果较稳定，可反映患者氧化应激水平［6］。既往研究显示，首发精神分裂症患者在接受抗精神病药物治疗前，其血浆尿酸水平即普遍低于正常对照组［7-8］。Ng等［9］研究显示，典型和非典型抗精神病药物对氧化应激状态的影响可能存在差异。抗精神病药物降低氧化应激的机制可能涉及多种：抗精神病药物可诱导立早基因的表达，如c-fos和c-jun转录因子、生长因子和肽，立早基因和生长因子可以调节抗氧化酶的表达［10］。另有研究表明，抗精神病药物升高突触间隙多巴胺浓度，多巴胺通过自身氧化或单胺氧化酶代谢形成自由基，诱导机体抗氧化能力改变［11-13］。董芳靑［14］研究认为，抗精神病药物可升高患者血尿酸水平，尿酸既可直接俘获羟和/或碳中心自由基，也可与铁、铜等离子螯合缓解氧化应激损伤。抗精神病药物的抗氧化能力尚不明确，未见有研究将多种抗精神病药物对精神分裂症患者血尿酸水平的影响进行分类比较。氧化应激与精神分裂症的阴性症状、阳性症状和认知功能相关［15］，本研究通过Meta分析探究抗精神病药物对精神分裂症患者血尿酸水平的影响，明确抗精神病药物的抗氧化性，为精神分裂症的临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

文献纳入标准：①患者符合《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）和《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）精神分裂症诊断标准；②患者使用一种抗精神病药，未联用其他药物；③提供了患者用药前后血清或血浆尿酸数据。排除标准：①重复的文献；②合并其他精神疾病、肾功能异常、内分泌疾病或心血管疾病的患者；③评论、会议记录、案例报告、摘要。

1.2 文献检索

于2021年1月20日，采用主题词+自由词的方式，计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库。检索时间为建库至2021年1月，检索抗精神病药物对精神分裂症患者血尿酸水平影响的实验性研究。英文检索词：Schizo⁃phrenia、Schizophrenia like symptoms、Schizoid psycho⁃sis、Uric acid、Non enzymatic antioxidants、Olanzapine，clozapine、Risperidone、Aripiprazole、Chlorpromazine、Haloperidol、Paliperidone；中文检索词：精神分裂症、精神分裂样症状、分裂样精神病、血清尿酸、非酶类抗氧化物、奥氮平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氟哌啶醇、帕利哌酮等。

1.3 文献筛选和数据提取

利用NoteExpress 3.0将符合纳入标准的文献进行整合，参照排除标准剔除非目标文献。再由张文炎和宋小慧分别提取数据，包括各项研究的第一作者姓名、发表年份、国家、样本量、抗精神病药物种类、用药时间、剂量和患者尿酸水平。将尿酸水平近似估算并统一换算单位为mol/L（1 mg/dL=59.5 mol/L）［16］。

1.4 纳入文献质量评价

根据 Cochrane Collaboration 的建议［17］，评估以下6项指标：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。对文献质量进行分类：5条及以上“是”为低度偏倚风险，3～4条“是”为中度偏倚风险，3条以下“是”为高度偏倚风险。若对质量评价存在分歧，通过协商解决。

1.5 统计方法

使用RevMan 5.4进行Meta分析，计数资料及计量资料以均差值（MD）和95%CI表示，比较治疗前后血浆或血清尿酸水平的变化，连续变量以（xˉ±s）表示。通过I2判定各研究间的异质性，I2≥50%，P<0.05为存在统计学异质性。当不存在统计学异质性（I2<50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；否则，采用随机效应模型。如果存在异质性，则进行一次剔除敏感性分析，以检查任何一项研究对整体MD和P值的影响。P<0.05表明多个研究的合并统计量有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

计算机检索数据库获得文献565篇，其中PubMed 28篇、Embase 159篇、Web of Science 82篇、Cochrane Library 8篇、中国知网72篇、万方数据库122篇、维普数据库41篇、中国生物医学文献数据库43篇、通过其他资源途径得到的文献10篇。通过去除重复文献，阅读文献标题、摘要和全文，最终纳入文献15篇，其中中文文献12篇，英文文献3篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本信息

纳入的15篇文献共包括1 434例患者，服用的药物种类共9种（奥氮平321例、氯氮平212例、利培酮527例、阿立哌唑65例、氯丙嗪105例、氟哌啶醇51例、喹硫平45例、帕利哌酮69例、齐拉西酮39例）。大部分患者年龄为25～50岁，男女性别比接近1∶1。其中8项研究的对象［19-21，26-28，30，32］为首发精神分裂症患者，2项［29，31］为慢性精神分裂症患者，其余 5项［18，22-25］研究的研究对象不明确。纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 纳入文献的方法学质量评估

15 篇文献中，有 6 篇［19-20，24-25，27，32］采用随机分配和分配隐藏，仅1篇［22］采用盲法。采用改良Jadad进行评分，并制作纳入文献质量评估表和质量评估各项占比图，文献质量总体评价一般。见表2、图2。

图2 纳入文献方法学质量评估各项占比

表2 纳入文献质量评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 奥氮平

本组共纳入文献 6 篇［20-24，27］，样本量为 321例。为保证数据的有效性，减少误差，取各研究中用药时间不超3个月的血尿酸数值。异质性检验显示各研究间无异质性（I2=0%，P=0.63），选择固定效应模型。敏感性分析结果显示稳定性好。奥氮平治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异有统计学意义（MD=14.01，95%CI：2.39～21.62，P<0.05）。见图3。

图3 奥氮平对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.2 利培酮

本组共纳入文献9篇［19-21，24，26-30］，样本量为527例。异质性检验显示，各研究之间异质性强（I2=84%，P<0.01），选择随机效应模型。利培酮治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异无统计学意义（MD=1.20，95%CI：-20.63～23.02，P=0.91）。见图4。

图4 利培酮对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.3 阿立哌唑

本组共纳入文献2篇［18-19］，样本量为65例。为减少误差，本组2篇文献均取用药时间小于3个月的患者血尿酸数值。异质性检验显示各研究间无异质性（I2=6%，P=0.30），选择固定效应模型。敏感性分析结果显示稳定性好。阿立哌唑治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异无统计学意义（MD=4.60，95%CI：-27.03～36.22，P=0.78）。见图5。

图5 阿立哌唑对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.4 氯氮平

本组共纳入文献2篇［24，29］，样本量为212例。异质性检验显示各研究间无异质性（I2=24%，P=0.25），选用固定效应模型。敏感性分析无明显异常。氯氮平治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异无统计学意义（MD=12.82，95%CI：-2.04～27.69，P=0.09）。见图6。

图6 氯氮平对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.5 氯丙嗪

本组共纳入文献 3篇［20-21，29］，样本量为 105例。异质性检验显示各研究间异质性强（I2=87%>50%，P<0.1）。敏感性分析显示，颜学方［30］的研究对结果影响大，去除此文献后再行异质性检验（I2=0%，P>0.1），结果无异质性。氯丙嗪治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异有统计学意义（MD=51.36，95%CI：42.15～60.57，P<0.01）。见图7。

图7 氯丙嗪对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.6 氟哌啶醇

本组共纳入文献2篇［24-25］，样本量为51例。异质性检验显示各研究间无异质性（I2=0%，P=0.75），选择固定效应模型。氟哌啶醇治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异无统计学意义（MD=18.67，95%CI：-7.70～45.04，P=0.17）。见图8。

图8 氟哌啶醇对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.7 喹硫平

本组共纳入文献2篇［24，32］，样本量为45例。异质性检验显示各研究间存在异质性（I2=61%，P>0.1），选择随机效应模型。喹硫平治疗前后，精神分裂症患者血尿酸水平差异无统计学意义（MD=-12.00，95%CI：-84.87～60.87，P=0.75）。见图9。

图9 喹硫平对精神分裂症患者血尿酸水平影响的Meta分析森林图

2.4.8 帕利哌酮

对本组纳入的文献［30-31］进行异质性检验，各研究间异质性强（I2=87%，P<0.1）。两项研究药物浓度、用药途径、用药频率等条件不同，整体差异大，为保证研究严谨、客观性，不对本组行Meta分析。

2.4.9 齐拉西酮

本组仅纳入一篇文献［32］，样本量为39例，本组无分析意义。

2.5 偏倚分析

由于每种药物亚组分析文献量小于10篇，故无法用漏斗图和Egger直线回归法评估发表偏倚，因此该研究可能存在潜在的发表偏倚。

3 讨 论

本研究结果显示，不同抗精神病药物抗氧化能力不同：奥氮平和氯丙嗪能升高精神分裂症患者血尿酸水平，具有强抗氧化性；利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、氟哌啶醇、喹硫平、氯氮平对患者血尿酸水平无明显影响。

体外实验中，Brinholi等［33］通过测定抗精神病药物降低或清除中性粒细胞呼吸爆发中的活性氧、提供氢并稳定自由基2，2-二苯基-1-吡啶基-肼基、清除2，2'-叠氮基-二-（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）的能力来评价药物抗氧化能力，Miljević等［34］测定了抗精神病药物对红细胞抗氧化酶活性的影响，Dalla Libera等［35］进行了藏花素漂白实验、微粒体脂质过氧化实验和羰基生成实验来评估药物应对氧化失衡的能力。对本研究9种药物抗氧化能力进行综合比较：第一，Brinholi等［33］及Dalla Libera等［35］的体外实验结果显示，奥氮平和氯丙嗪具有强氧化性，与本研究结果一致；第二，利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮在体外具有氧化性［33-34］，结合本研究结果，考虑其抗氧化能力较弱，不能改变体内氧化应激状态；第三，体外实验［33］及本研究结果都显示氟哌啶醇和喹硫平缺乏抗氧化性，氟哌啶醇甚至加剧氧化应激［36］；第四，Brinholi等［33］认为氯氮平在体外抗氧化能力强，与本研究结果不一致，可能是因为氯氮平亚组纳入文献的用药时间、病程、人种等存在差异。

血尿酸异常在住院精神分裂症患者中较常见，但大部分医师不能够充分理解这项指标的含义，甚至会认为是痛风的前兆。研究表明，血清尿酸可能是精神分裂症诊断的潜在生物标志物［6］，与He等［8］的研究结果一致，即男性尿酸水平降低可能是罹患精神分裂症的潜在危险因素。血尿酸水平是胰岛素抵抗和低密度脂蛋白颗粒大小的显著预测因子，并对代谢综合征有较强的预测作用，表明尿酸可能是精神分裂症患者心脏代谢风险的有效生物标志物［37］。明确抗精神病药物的抗氧化性，在临床工作中可对精神分裂症的氧化失衡状态有针对性地选用抗氧化能力强的奥氮平和氯丙嗪，以改善精神分裂症患者症状及认知功能，治疗过程中需注意复查血糖、血脂等指标，谨防代谢综合征及心血管疾病发生。

综上所述，不同种类的抗精神病药物对精神分裂症患者血尿酸水平的影响不同，奥氮平、氯丙嗪能升高血尿酸水平，利培酮、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、喹硫平、帕利哌酮、齐拉西酮不能明显升高血尿酸水平。本研究局限性在于：纳入文献数量少，可能存在假阴性结果；未排除安慰剂效应；在未用药的情况下，4周内血尿酸水平恢复情况不明；用药时间不同；个别药物研究纳入文献数量过少；一些纳入的研究没有控制可能影响精神分裂症和血尿酸水平下降之间联系的混杂因素，如体重指数（BMI）、饮食模式、吸烟、咖啡因和酒精摄入量以及其他药物使用。