生活方式优化及补充维生素D对非酒精性脂肪肝影响的网状Meta分析

崔鹏杰,赵 翔,何梦娇,路 云

中国药科大学,江苏211198

非酒精性脂肪性肝(NAFLD)是指没有过量饮酒的个体肝脏中过多的脂肪堆积导致的慢性肝病,是一种进行性疾病，最初通常为单纯脂肪变性，进而导致炎症和纤维化，后续发展为晚期纤维化和肝硬化。NAFLD全球患病率为25%，对全球公共健康构成了日益严峻的挑战。一项针对中、美、日等国的模型分析显示，2016年中国NAFLD患病率最低，但由于肥胖和老龄化，中国NAFLD患病率增长最大，未来几十年内疾病负担将大大增加[1]。采取适当的干预措施来控制NAFLD是必要的。当前没有针对NAFLD的许可药物疗法。胰岛素增敏剂、降脂药、血管紧张素受体阻滞剂等，因严重不良反应被各国禁用或限制使用[2]。各国临床指南通常建议通过改变生活方式治疗NAFLD[3-6]，主要为运动和饮食控制，但病人常常难以坚持。同时，有研究发现，NAFLD病人常伴随着体内维生素D水平偏低，且维生素D缺乏可能会促进NAFLD的发作和发展[7]。体质指数(BMI)是衡量人体肥胖程度的重要标准，也是NAFLD患病的主要危险因素[8]。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)是反映肝细胞损害程度的指标。胰岛素抵抗是脂肪变性发展的关键因素之一，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)可作为胰岛素抵抗的替代估计。因此，评价指标选取BMI、ALT、AST及HOMA-IR。通过检索相关随机对照试验(RCT)进行网状Meta分析，讨论饮食控制、运动以及补充维生素D对NAFLD的影响，以期为NAFLD的临床治疗提供综合证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象:经肝活检、超声或影像检测确诊为NAFLD的病人;干预对象年龄18岁以上;不限性别和种族。②干预措施:运动包括有氧运动、无氧运动;饮食控制包括低热量饮食、地中海饮食、个性化饮食方案等;补充维生素D。③对照:干预措施之间形成的对照;干预措施与安慰剂或不治疗形成的对照。④结局指标:BMI、ALT、AST、HOMA-IR，包括其中一项指标即可能被纳入研究。⑤研究设计:随机对照试验。

1.1.2 排除标准

非人类研究;非随机对照试验研究;没有足够的数据可提取，如部分会议摘要;综述、药理介绍等文献资料;重复发表或研究人群重复的研究。

1.2 检索策略

截至2021年2月24日，系统检索了PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国知网和万方数据库，搜索评估运动、饮食或补充维生素D对NAFLD影响的文献。英文检索采用主题词与自由词结合的方式，检索MeSH词为:non-alcoholic fatty liver disease,exercise，exercise therapy，diet，mediterranean，diet therapy,life style,vitamin D。中文检索采用主题检索，检索词包括非酒精性脂肪肝、NAFLD、运动、有氧运动、无氧运动、饮食、低热量饮食、低碳水化合物饮食、维生素D等。

1.3 文献筛选和数据提取

选用NoteExpress(3.2.0版本)软件进行文献管理，由2名研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如遇分歧则通过与第3人讨论解决。提取的主要信息是各研究的干预措施和纳入研究的结局指标，包括研究基本信息，如第一作者姓名、发表年份、研究地点、各组样本量、干预周期等;结局指标主要包括:BMI、ALT、AST、HOMA-IR。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

使用最新修订的Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2.0进行风险偏倚评价。评价内容包括5个领域:①随机过程产生的偏倚;②因偏离预期干预措施而产生偏倚;③因缺少结果数据而引起的偏倚;④衡量结果的偏倚;⑤在选择报告结果方面存在偏倚。偏倚风险的评估基于每个领域中一系列信号问题的答案，最终依靠RoB 2.0的标准算法确定总体风险，如果某项试验在一个领域中存在“高风险”，或在3个及以上领域中存在“某些担忧”，则认为该试验总体上“偏倚风险高”。

1.5 统计学方法

首先，使用ADDIS 1.16.7(Aggregate Data drug information system，the Netherlands)绘制基本网络图，以显示所有纳入分析的干预措施之间的连接。其次，使用ADDIS 1.16.7软件进行贝叶斯网状Meta分析。效应量指标选择均方差(mean difference，MD)及95%置信区间(CI)。进行马尔科夫链蒙特卡罗模拟，设定链的数量为4，步长为10，调整迭代次数为20 000，仿真迭代次数为50 000，方差调节因子为2.5。通过潜在的标尺缩减参数(PSRF)评估模型的收敛性，PSRF值越接近1，则收敛越好，结果可信度越高。在节点分析模型中，P≥0.05时使用一致性模型计算合并效应的大小，否则，将选用不一致性模型。最后通过概率排序图评估各干预措施最优的可能性。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

截至2021年2月24日，通过数据库初步检索获得文献1 161篇，其中PubMed 109篇，Web of Science 681篇，the Cochrane Library 192篇，中国知网81篇、万方数据库98篇；其他途径检索获得9篇。剔除重复文献230篇，通过阅读标题、摘要排除文献883篇，进一步阅读全文剔除文献32篇,最终纳入定性分析文献25篇，其中进行定量分析文献22篇。文献筛选过程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

25篇研究总样本量2 169例，包括运动、饮食控制、饮食控制联合运动、补充维生素D以及空白对照5种干预措施，研究中将单次的、均质化的口头宣教划分为空白对照，个性化的、有监督和回访的生活方式干预则划分为运动和(或)饮食干预[9]。纳入文献的一般资料见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评估

在进行定性分析的25篇[10-34]中，进行定量Meta分析时排除高风险研究1篇[Sullivan等[25]]，排除基线数据不均衡研究2篇[Shojaee-Moradie等[19],Sharifi等[24]]，最终纳入定量分析的研究为22篇等,涉及2 242例病人。偏倚风险评估结果见图2。

图2 偏倚风险评估结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 证据网络图

分析了5种干预措施，包括饮食控制、饮食控制联合运动、运动、补充维生素D以及空白对照，常规建议、日常护理以及安慰剂归为空白对照[35]。纳入的22篇研究中，18项是双臂研究，4项是多臂研究。各指标的干预措施网状关系图为图3～图6，连线表示有随机对照试验，连线上数字为试验数量。

图3 结局为BMI的各干预措施网状关系图

图4 结局为ALT的各干预措施网状关系图

图5 结局为AST的各干预措施网状关系图

图6 结局为HOMA-IR的各干预措施网状关系图

2.4.2 网状Meta分析结果

BMI、ALT、AST、HOMA-IR 4项指标PSRF值均≤1.01，收敛性好，各指标节点分析模型结果显示P>0.05，表示研究采用一致性模型分析结果可靠。各指标网状Meta分析结果见图7。①BMI指标分析:饮食控制联合运动降低BMI的效果优于空白对照[MD=1.63，95%CI(0.57,2.72)]，其他干预措施间差异均无统计学意义。各干预措施对BMI影响的概率排序见图8，饮食控制联合运动最有可能降低BMI指标，饮食控制、运动、补充维生素D降低BMI可能的效果差异不明显，但都优于空白对照。②ALT指标分析:饮食控制联合运动干预效果优于空白对照[MD=9.06，95%CI(3.02,15.44)]，其他干预措施间差异均无统计学意义。各干预措施对ALT影响的概率排序见图9，饮食控制联合运动最有可能降低ALT，补充维生素D次之，各干预措施都优于空白对照。③AST指标分析:饮食控制联合运动干预效果优于空白对照[MD=6.92，95%CI(2.09,11.83)]，其他干预措施间差异均无统计学意义。各干预措施对AST影响的概率排序见图10，饮食控制联合运动干预依然是最有可能降低AST的措施，补充维生素D次之。④HOMA-IR指标分析:数据显示各干预措施间差异均无统计学意义。各干预措施对HOMA-IR影响的概率排序见图11，补充维生素D降低HOMA-IR的可能性最大，运动次之，饮食控制效果可能较差。

BMI空白对照0.49(-0.90,1.91)饮食控制1.63(0.57,2.72) 1.15(-0.17,2.41)饮食控制联合运动0.03(-1.20,1.18)-0.45(-2.07,1.05)-1.60(-3.03,-0.25)运动0.63(-0.75,2.02) 0.14(-1.65,1.93)-1.00(-2.69,0.66) 0.59(-1.11,2.44)维生素DALT空白对照4.49(-3.18,12.04)饮食控制9.06(3.02,15.44) 4.62(-2.44,11.83)饮食控制联合运动2.79(-3.78,9.38)-1.68(-9.80,6.65)-6.32(-13.42,0.71)运动5.37(-2.13,12.72) 0.90(-8.84,10.58)-3.70(-13.25,5.31) 2.63(-7.03,12.12)维生素DAST空白对照-1.92(-8.13,5.36)-6.92(-11.83,-2.09) 0.83(-5.39,7.48)-4.08(-9.51,1.50)1.92(-5.36,8.13)饮食控制-5.04(-11.84,1.13) 2.75(-5.95,10.80)-2.16(-10.32,5.12)6.92(2.09,11.83) 5.04(-1.13,11.84)饮食控制联合运动 7.77(0.40,15.28) 2.84(-4.17,9.83)-0.83(-7.48,5.39)-2.75(-10.80,5.95)-7.77(-15.28,-0.40)运动-4.90(-13.55,3.44)4.08(-1.50,9.51) 2.16(-5.12,10.32)-2.84(-9.83,4.17) 4.90(-3.44,13.55)维生素DHOMA-IR空白对照0.23(-1.70,2.23)-0.59(-1.65,0.64) 0.30(-1.63,2.27)-0.68(-3.11,1.67)-0.23(-2.23,1.70)饮食控制-0.80(-3.07,1.44) 0.05(-1.12,1.29)-0.91(-4.14,2.12)0.59(-0.64,1.65) 0.80(-1.44,3.07)饮食控制联合运动 0.86(-1.37,3.11)-0.12(-2.88,2.46)-0.30(-2.27,1.63)-0.05(-1.29,1.12)-0.86(-3.11,1.37)运动-0.97(-4.10,2.01)0.68(-1.67,3.11) 0.91(-2.12,4.14)0.12(-2.46,2.88) 0.97(-2.01,4.10)维生素D

图8 BMI结局各干预措施概率排序图

图10 AST结局各干预措施概率排序图

图11 HOMA-IR结局各干预措施概率排序图

3 讨论

本研究首次以网状Meta分析为手段，比较了运动、饮食控制以及补充维生素D对NAFLD的影响;同时，风险评估采用Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2.0，定性分析排除了高风险研究及基线不平衡的研究，保证了分析质量;除检索到的文献外，还手动补充了符合条件的随机对照试验研究，使结果更全面。本研究也存在一定的局限性，研究中未对维生素D剂量、不同强度的运动、不同饮食方式进行细致区分，可能使分析结果不够敏感;纳入研究NAFLD诊断方法和结局指标测量方法不完全相同,可能导致临床异质性;纳入研究对HOMA-IR指标报告较少，可在后续研究中增加纳入研究数量。

本研究中，定量分析共纳入22项随机对照试验，包括5种干预措施，涉及2 242例NAFLD病人。研究得出的主要结论为:①对于BMI、ALT、AST指标，网状Meta分析结果均显示饮食控制联合运动干预对NAFLD治疗效果最好;②对于HOMA-IR指标，网状Meta分析显示各干预措施间差异无统计学意义，但根据概率排序图，补充维生素D可能具有更好效果;③补充维生素D对ALT、AST指标也可能有较好效果。研究也存在一定局限性，研究中未对维生素D剂量、不同强度的运动、不同饮食方式进行细致区分，可能使分析结果不够敏感。

4 小结

综上所述，饮食控制联合运动干预对NAFLD治疗效果最好，补充维生素D也可能具有较好的治疗效果。但应当承认的是，NAFLD治疗困境仍然亟待突破，期待有治疗效果的NAFLD药物早日进入临床，造福病人，解决目前NAFLD“无药可治”的局面。