上海市崇明地区中老年人群血白细胞计数与血尿酸水平相关性研究

宋 娟， 邢 寅， 黄 慧， 陆 帅， 秦 利

（上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院内分泌科，上海 202150）

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致的血液尿酸水平升高。随着生活方式的改变及经济水平的提高，HUA的患病率正在迅速增加[1]，已成为全球的公共健康问题。最新荟萃分析显示，中国HUA的总体患病率为13.3%[2]，已成为继糖尿病后又一常见代谢性疾病。HUA不仅会引起痛风发作导致关节受损，还使糖尿病、血脂紊乱等代谢性疾病的发生率明显增加，同时也是肾脏损害和心血管事件高发的独立危险因素，早期筛查、诊断、干预尤为重要。上海市社区横断面研究显示，HUA与作为炎症指标之一的白细胞计数相关[3]。国外也有研究证实慢性低度炎症参与代谢性疾病的发生[4]。本研究旨在通过上海市崇明地区中老年人群前瞻性队列研究，进一步探讨白细胞计数与血尿酸水平之间的相关性，为HUA的早期诊断提供简便的预测手段。

对象与方法

一、研究对象

采用整群抽样调查方法，选取2011年5月至10月上海市崇明区城桥镇16个村40～70岁常驻居民9 984名作为研究对象。除去资料填写不全1 474名，共计8 510名参与数据分析，其中男性2 785名 （32.73%），女性5 725名（67.27%）。参照2010年崇明区人口普查资料，此次调查对象占崇明区人口的63.26/万人。同时对2014年的随访数据进行整理，去除失访和数据不完整或缺失者。本次调查已通过上海交通大学医学院附属新华医院（新华医院）崇明分院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

二、研究方法

对所有研究对象采用统一设计的流行病学调查表，记录内容包括姓名、性别、出生年月、民族、籍贯、联系方式、婚姻、职业、文化程度、烟酒嗜好、饮食情况、锻炼情况、疾病史及用药情况、家族史。所有研究人员均为新华医院崇明分院的医疗卫生人员，同时经过系统培训。问卷调查表填写并同时进行复核。

受试者至少安静休息5～10 min，电子血压计（欧姆龙HEM-746C型）测量血压3次，取平均值。测量受试者身高、体重，计算体质量指数（body mass index,BMI）。测量腰围、臀围。检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPPG）、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、肌酐（creatinine，Cr）、血尿酸、尿微量白蛋白（uric microalbumin，UmAlb）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。筛选出超声显示脂肪肝人群，依据2003年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组公布的非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的诊断标准[5]。将抽样人群中基线正常血尿酸者根据白细胞水平进行四分位，随访3年后观察HUA新发率及血尿酸值的差异。

三、统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行分析。两两比较计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验，组间计量资料以x±s表示，偏态分布数据用中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用t检验或方差分析，尿酸与各指标的相关性采用Pearman相关分析和多元逐步回归分析，Logistic回归分析尿酸增高与白细胞计数的相关性。采用二元Logistic回归模型评估不同白细胞水平四分位数间HUA的发生风险。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、抽样情况

8 510名体检者平均年龄为（55.89±7.90）岁，其中男性2 785名，女性5 725名。HUA者349例（4.10%），其中男性195例（7.00%），女性154例（2.69%）。2014年去除失访和数据不完整或缺失1 807名，共6 703名纳入统计，其中男性2 192名(32.70%)，女性4 511名（67.30%），HUA者1 744例（26.02%），其中男性754例（34.40%），女性990例（21.95%），基线和随访数据显示男性患病率均明显高于女性（P=0.000）。

二、各组一般临床资料比较

按照基线血尿酸水平四位数分为Q1组（＜0.20 mmol/L）、Q2组（0.20～＜0.24 mmol/L）、Q3组（0.24～＜0.29 mmol/L）、Q4组（≥0.29 mmol/L）。分析显示，与高四分位组相比，低四分位组年龄、腰围、FPG、2hPG、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、HbA1c、TC、TG、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、白细胞、Cr、中性粒细胞、UmAlb和NAFLD患病率更高（P＜0.000 1），HDL-C更低（P＜0.000 1），与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组差异均有统计学意义（均P＜0.000 1），与Q2组相比，Q3组、Q4组差异均有统计学意义（P均＜0.000 1），Q4组与Q3组差异有统计学意义（P＜0.000 1）（见表1）。

表1 各组的一般资料比较[n(%)/（x±s）]

三、基线血尿酸与各指标的相关性

Pearson相关性分析显示尿酸与HDL-C呈负相关（P＜0.000 1），与年龄、腰围、FPG、2hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒细胞、白细胞、UmAlb、Cr、NAFLD呈正相关（P＜0.000 1）（见表2）。

表2 Pearson相关性分析尿酸与各指标的相关性

四、多元逐步回归分析血尿酸水平的影响因素

以尿酸为因变量，以年龄、腰围、FPG、2hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒细胞、白细胞、UmAlb、Cr、NAFLD为自变量，行多元逐步回归分析。结果显示，年龄、DBP、TC、TG、GGT、BMI、白细胞、UmAlb、Cr、NAFLD与尿酸相关（P＜0.000 1或P＜0.05）（见表3）。

表3 多元逐步回归分析尿酸水平的影响因素

五、Logistic回归分析血尿酸增高引起白细胞升高的相关风险

以Q1组为参照，白细胞为因变量，血尿酸四分位组为自变量，行Logistic回归分析。结果显示，校正年龄、腰围、FPG、2 hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒细胞、UmAlb、Cr、NAFLD因素后，Q2组发生白细胞升高的风险是Q1组的0.975倍（95%CI：0.554～1.717，P=0.931），Q3组发生白细胞升高的风险是Q1组的1.149倍（95%CI：0.685～1.929，P=0.598），Q4组发生白细胞升高的风险是Q1组的2.035倍，差异有显著性（95%CI：1.220～3.394，P=0.003）（见图1）。

图1 Logistic回归分析血尿酸增高引起白细胞升高的相关风险

六、白细胞四分位与HUA的相关关系

将基线白细胞四分位表示：Q1（＜4.8×109/L）、Q2[（4.8～5.79）×109/L]、Q3[（5.8～6.79）×109/L]、Q4（≥6.8×109/L）。二元Logistic回归分析显示，Q4的白细胞水平与HUA的发生风险增加相关。校正性别、年龄、糖尿病史后，其优势比（odds ratio，OR）=0.641（95%CI：0.491～0.836，P＜0.000 1）。进一步校正BMI、腰围、SBP、DBP、NAFLD后OR=0.680（95%CI：0.519～0.890，P＜0.000 1）。进一步 校 正FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、Cr后 仍 然 明 显 相 关，OR=0.728（95%CI：0.552～0.961，P＜0.000 1）。进一步校正中性粒细胞、UmAlb后，仍然明显相关，OR=0.728（95%CI：0.551～0.961，P＜0.000 1）。白细胞四分位与HUA患病率进行χ2检验（男性：χ2=50.346，P＜0.000 1；女性：χ2=16.803，P＜0.001），随着白细胞水平升高，血尿酸也随之增高，差异有统计学意义（见表4）。

表4 白细胞水平四分位分组人群发生HUA的风险[M（Q1，Q3）]

七、白细胞水平与HUA新发率的相关性

基线正常血尿酸人群白细胞Q4群体的HUA新发率高于Q1群体，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。白细胞四分位后群体的血尿酸水平差异无统计学意义（P=0.138）（见表5）。

表5 正常血尿酸人群白细胞四分位分组随访3年后HUA新发率及血尿酸值

八、正常血尿酸人群白细胞四分位随访3年后发生HUA的风险

二元Logistic回归分析显示，Q4的白细胞水平与HUA的发生风险增加相关。校正性别、年龄和糖尿病史后，OR=0.940（95%CI：0.804～1.098，P=0.004）；进一步校正BMI、腰围、SBP、DBP、NAFLD后 仍 明 显 相 关 （OR=0.981，95%CI：0.837～1.150，P＜0.000 1）；进一步校正FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、Cr后，仍明显相关（OR=1.034，95%CI：0.878～1.218，P＜0.000 1）（见表6）。

表6 正常血尿酸人群白细胞四分位分组随访3年后发生HUA的风险[M（Q1，Q3）]

九、不同性别白细胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平变化

白细胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平总体趋势随白细胞四分位水平升高而相应增加（P＜0.000 1或P＜0.05）（见表7）。

表7 白细胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平变化（x±s，mmol/L）

讨 论

随着经济发展和生活方式、饮食习惯的改变，在全球范围内，HUA的患病率明显增加。本研究显示，2011年上海市崇明区城桥镇HUA患病率4.10%，男性和女性分别为7.00%和2.69%。2014年的随访数据显示，HUA的患病率为26.02%，男性和女性分别为34.40%和21.95%，男性和女性较3年前均增加，且男性HUA的患病率明显高于女性。考虑原因可能为：①基线与随访2次血尿酸在不同的检测中心进行，带来结果的偏差；②崇明区属于上海的郊区，岛上农村人口居多，之前自耕自足，饮食以谷物和蔬菜为主，随着县升区，饮食结构有了明显的改变，以高脂、高蛋白和喜甜重油重盐为主等因素导致血尿酸水平明显升高；③女性体内雌激素能促进尿酸代谢，而男性由于饮酒多，进食富含嘌呤的食物，导致体内尿酸来源的途径多于女性，同时排出尿酸的途径少于女性。

近十年，一些研究表明HUA与肥胖[6]、脂代谢紊乱[7]、糖尿病[8]、心血管疾病[9]独立相关，HUA也是冠心病的高危因素[10]。因此中国医师协会心血管内科医师分会于2011年颁布了《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》，再次强调重视HUA的治疗[11]。HUA的早期发现和干预对于预防代谢紊乱，减少心血管事件的发生尤为重要。

本次崇明地区中老年人群的前瞻性队列研究结果显示，血尿酸水平与外周血白细胞计数呈明显正相关。基线血尿酸四分位后，Logistic回归分析显示血尿酸高分位组的白细胞升高风险明显增加。本研究将基线正常血尿酸人群按照白细胞四分位分组随访3年后发现，白细胞计数与HUA发生风险呈明显正相关。

尿酸是体内最强的抗氧化剂，在体内具有抗氧化作用,在低水平时抗氧化作用减弱，当超过一定水平时又能引起炎症。有研究认为即使血尿酸浓度在参考范围内，从细胞质释放到局部组织微环境中的尿酸也可能会促进促炎性免疫反应[12]。多项研究表明血清尿酸升高与全身炎症标志物有关。Ruggiero等[13]报道在957例无严重肾功能不全意大利老年患者中发现血尿酸与血清炎症细胞因子水平有关，在尿酸参考范围内监测到明显的线性关系。提示血尿酸不仅是分解代谢率的标志，还可能积极参与全身性炎症反应，特别在老年慢性疾病中尿酸可能增加促炎状态。

白细胞计数作为炎症标志物之一，炎症状态下白细胞升高，中性粒细胞吞噬后发生自身解体，释放出溶酶体酶类溶解周围组织细胞，细胞内核酸分解增多，可引起尿酸增加。本研究结果显示，将基线外周血白细胞四分位分组，Q4组较Q1组HUA的发生风险明显增加，此外，将基线血尿酸正常人群根据白细胞水平进行四分位分组，随访3年后，白细胞Q4组的HUA新发率高于Q1组。这一结果与Kocaman等[14]研究相一致。一项来自上海市其他社区横断面研究，与非HUA患者相比，HUA组白细胞计数较高，发现白细胞计数与HUA患病率呈正相关[3]。结果均表明低度炎症反应参与了HUA的发生，白细胞水平升高可能是HUA的独立预测指标。

有学者认为，血尿酸通过诱导内皮细胞的抗增殖作用和损害一氧化氮的产生，促进氧化应激和炎症反应，导致内皮功能障碍[15]，血管内皮功能受损，加重动脉粥样硬化的发展与恶化。所以HUA作为代谢性疾病之一，是心血管疾病的高危因素。研究表明白细胞计数和动脉粥样硬化与尿酸独立相关[14]。一项对中老年冠心病伴有HUA的横断面研究结果显示，HUA患者的白细胞计数与冠心病风险有关，白细胞计数作为容易获得的生物炎症标志物，可预测中老年HUA人群的冠心病风险[16]。但是也有研究认为白细胞计数升高和冠心病发病率无明显相关[17]。即便如此，HUA依然要引起我们的高度重视，白细胞计数测定作为一项简便的检查方法，能够及早预测HUA，尽早进行生活方式的干预或者早期启动药物治疗，进一步预防HUA所带来的的心血管事件发生，所以白细胞计数作为HUA的预测指标有一定的意义。

总之，本随访队列研究显示作为炎症因子的白细胞计数与HUA呈明显正相关，可能是HUA简单方便的预测指标。