复方苦参注射液对胃肠癌根治术后IPCH 的临床疗效研究

刘亮，刘洪涛

（1.沈阳市经济开发区人民医院普外科，辽宁 沈阳 110001；2.北部战区总医院普外科，辽宁 沈阳110016）

胃肠癌系由胃癌、结肠癌及直肠癌等构成的一类消化道恶性肿瘤，发病率位居我国首位[1]。由于此类疾病于早期缺乏特异性，多数患者经首诊便已至中晚期。而行胃肠癌根治术为有效策略，并于术后辅以化疗手段可降低肿瘤转移复发率，提升生存质量。而结合热疗及化疗的腹腔热灌注化疗（IPCH）可增强化疗效果，为术后辅助化疗提供又一途径。但应用过程中，因化疗药物毒副作用，治疗效果并不理想。对此，为增进疗效，降低不良反应，亟待采取一种高效、安全综合治疗策略。而中医在胃肠癌治疗上具有独特优势，其认为胃肠癌可归“癥瘕”“肠澼”等范畴，循其病机，是以正气亏虚，无法抵御外界邪毒侵入，以致胃肠留置瘀、毒，壅蓄不散，进而导致胃肠传导失司，时日愈久，内积邪气发为胃肠癌[2]。基于此，本研究旨在探讨复方苦参注射液对胃肠癌根治术后IPCH 所获疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年6 月—2019 年6 月我院收治的胃肠癌根治术后患者168 例为研究对象，纳入标准：①符合“胃癌治疗指南”[4]中胃癌的相关诊断标准；②行胃癌根治术后并经病理证实；③卡氏（Kamofsky）评分≥60 分；④预计生存期在6 个月及以上；排除标准：①存在心、肝、肾等器官器质性病变；②合并有精神类疾病；③对本研究药物存在过敏史及相关禁忌证；④女性患者在妊娠及哺乳期。采取随机数字表法分为观察组与对照组，每组84 例。观察组男46 例，女38 例；年龄33～70 岁，平均年龄（56.37±7.35）岁；根据TNM[3]分期标准进行胃癌分期：Ⅰ期18 例、Ⅱ期34 例、Ⅲ期21 例、Ⅳ期11 例；肿瘤位置：贲门38 例、胃底11 例、胃体9 例、胃窦26 例；病理分型：低分化腺癌20 例、中分化腺癌32 例、高分化腺癌18 例、未分化腺癌14 例；对照组男44 例，女40 例；年龄31～75 岁，平均年龄（56.43±7.37）岁；胃癌TNM 分期：Ⅰ期18例、Ⅱ期32 例、Ⅲ期27 例、Ⅳ期7 例；肿瘤位置：贲门37 例、胃底13 例、胃体9 例、胃窦25 例；病理分型：低分化腺癌17 例、中分化腺癌33 例、高分化腺癌18 例、未分化腺癌16 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理会审批通过且患者知情同意。

1.2 方法

所有患者均进行腹腔热灌注化疗。待胃肠癌根治术行肿瘤病灶切除后，于盆腔及对侧上腹各置一条与西安明克斯检测设备有限公司购入的HGG2-102 型体腔热灌注治疗机适配专用热循环导管，行腹腔清洗后关闭。将管路输入端连接盆腔引流管，输出端连接上腹引流管，参数设置：温度45 ℃、流速300 ml/min，时间90 min。HGG2-102 型体腔热灌注治疗机开启前，于腹腔灌注已配制加热化疗液，配制组方：1 000 mg/n2氟尿嘧啶（5-FU）+60 mg/n2顺铂（DDP）+3 000 ml 9%NaCl 溶液。于灌注过程中，应对输出温度及流速进行控制，使腹腔输出端化疗液温度控制在42～43 ℃，于术后次日患者清醒状态下接受IPCH，按术中参数进行治疗，间隔2 d实施1 次。于对照组基础上，观察组联合剂量30 ml 复方苦参注射液（国药准字：B20020433，厂商：浙江中法制药有限公司）静脉滴注，qd，均持续6 周治疗。

1.3 观察指标

①比较两组临床疗效：于治疗后7 个月，根据《中华人民共和国药典临床用药须知》[5]及“实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST1.1）”[6]评估用药后治疗效果，评价标准为完全缓解（complete response，CR），治疗后病灶消失，4 周内未出现新病灶；部分缓解（partial response，PR）：治疗后病灶体积缩小，4 周内未出现新病灶；稳定（stable disease，SD）：治疗后病灶直径增大1/4 以内或减少1/2 以内，4 周内未出现新病灶；疾病进展（progressive disease，PD）：治疗后病灶体积增大，病灶直径增大1/4 以上或出现新病灶；治疗总有效率=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。②比较两组不良反应：于治疗后6 个月，观察并记录两组患者的不良反应，包括消化道反应、白细胞/血小板减少、贫血、骨髓抑制、肝功能损害及心脏神经毒性。③比较两组复发率：患者治疗后每3 个月复诊1 次，1 年后改为每年1 次，观察随访患者治疗后6 个月、1 年及2 年内的复发情况。④比较两组免疫功能指标：分别于治疗前及治疗后抽取患者空腹肘静脉血样本3 ml，送至检验科分层，取血清，保存备用。采用美国BD FACSAria Ⅲ流式细胞仪检测CD4+百分比、CD8+百分比，计算CD4+/CD8+比值。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗有效率及疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组不良反应发生情况比较

观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.3 两组复发率比较

观察组累计2 年复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而其余时间复发率比较，差异无意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组复发率比较[n（%）]

2.4 两组治疗前、后免疫功能指标比较

两组治疗后CD4+T、CD4+/CD8+高于治疗前，CD8+T 低于治疗前，且观察组CD4+T、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+T 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前、后免疫功能指标比较（±s）

表4 两组治疗前、后免疫功能指标比较（±s）

CD4+ T（%）CD8+ T（%）CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组8435.21±4.5637.02±4.7236.05±4.6426.31±3.760.98±0.151.43±0.34对照组8435.09±4.4942.05±5.0336.14±4.6833.01±4.210.97±0.131.25±0.27 t 值0.1726.6830.12510.8790.4623.800 P 值0.8640.0000.9010.0000.6450.000组别例数

3 讨论

胃肠癌病因病机以脏腑经络失调、阴阳气血亏虚为内因，伤食、六淫等邪毒集聚为外因，宜采用扶正祛邪之法，而中药制剂中复方苦参注射液成分含有苦参（君药）、白土苓（臣药）以及聚山梨酯、醋酸、氢氧化钠等（辅药），诸药并用，可共腠清热利湿、解毒凉血的功效，用于胃肠癌治疗较为合适。博文等[7]研究证实，复方苦参注射液辅助放化疗治疗胃肠癌具有确切疗效，且免疫功能增强，毒副反应减轻。

3.1 复方苦参注射液对胃肠癌患者术后IPCH 疗效的影响

本研究结果显示，观察组治疗有效率及疾病控制率均高于对照组（P＜0.05），提示复方苦参注射液联合IPCH可增强胃肠癌患者术后临床疗效。因IPCH系热疗、灌注及化疗为一体区域化疗手段，且通过腹腔可注射大量化疗液，从而于腹腔脏器、肠管及系膜等组织充分接触，肿瘤病灶浸润于高浓度化疗液中，灭杀更为彻底[8]。而辅以复方苦参注射液，其主要成分为苦参及白土苓，苦参性寒味苦，可起清热祛湿利尿之功，白土苓性平味甘，可发挥益脾祛湿解毒作用[9-10]。

3.2 复方苦参注射液对胃肠癌患者术后IPCH 不良反应及复发率的影响

本研究结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）；观察组累计2 年复发率高于对照组14.28%（P＜0.05）；而其余时间复发率比较，差异无意义（P＞0.05），表明复方苦参注射液联合IPCH 可降低胃肠癌患者术后不良反应及复发率。由于IPCH 治疗胃肠癌患者可因化疗药物造成机体腹腔脏器损伤，且热疗可对机体免疫系统造成刺激，引发特异性免疫反应，由而易伴发不良反应，并导致复发。而严格控制热疗温度维持在45 ℃以下，可避免高温损伤正常组织，且因肝脏首过作用，机体外周血化疗药物浓度不高，亦一定程度降低了化疗药物不良反应[11]。而辅以复方苦参注射液，通过Wnt/β-catenin 信号通路特异性下调，进而抑制相关肿瘤血管生成因子形成肿瘤血管，可对肿瘤生长形成抑制。且复方苦参注射液药效温和，患者耐受程度高，且无毒副作用，可对胃肠癌患者术后化疗发挥减毒作用，从而不良反应及复发率明显降低[12-13]。

3.3 复方苦参注射液对胃肠癌患者术后IPCH 免疫作用机制

本研究结果显示，两组治疗后CD4+T、CD4+/CD8+高于治疗前，CD8+T 低于治疗前，且观察组CD4+T、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+T 低于对照组（P＜0.05），表明胃肠癌患者应用复方苦参注射液可改善T 细胞亚群水平，进而提高机体免疫功能，具体原因在于复方苦参注射液主要成分中苦参、白土苓含有苦参碱、脱氧苦参碱、黄铜、三萜及皂苷类物质，其中苦参碱可影响端粒酶间接发挥肿瘤病灶灭杀作用，并诱导肿瘤细胞分化、凋亡，由此细胞免疫功能提高，并有效调节T 细胞亚群[14]。

综上所述，胃肠癌根治术后采取复方苦参注射液联合腹腔热灌注化疗辅助治疗可有效改善患者疾病控制率，减少药物不良反应及复发风险，增强免疫能力，提高生存率及治疗效果，值得临床推广应用。