酒精性肝硬化进展至肝癌的机制研究

吕晓芳，方立峰，陈宏超

（郑州市第一人民医院消化内科，河南 郑州 450000）

酒精能直接损害肝脏，饮酒后乙醇可直接进入人体的血液循环，被体内的乙醇脱氢酶氧化分解，形成对人体肝脏有极大毒性的乙醛[1]。随着生活方式和生活习惯的改变，酒精性肝硬化的发病率呈逐年增加趋势，临床常采用戒酒、护肝及抗纤维化治疗，但存在治疗效果欠佳的情况，其中部分酒精性肝硬化可发展为肝癌，严重威胁患者的健康[2-3]。因此，探讨酒精性肝硬化进展至肝癌的机制，可尽早评估酒精性肝硬化的病情变化并采取合理的干预措施，以降低肝癌的发生率，改善患者预后。为此，本研究选取我院于2016 年1 月—2018 年12 月收治的102 例酒精性肝硬化患者为研究对象，探讨酒精性肝硬化进展至肝癌的机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016 年1 月—2018 年12 月收治的102例酒精性肝硬化患者为研究对象，随访2 年后按是否发生肝癌分为进展组（33 例）和对照组（69 例），纳入标准：年龄＞18 岁；临床资料完整；对照组患者均符合酒精性肝硬化确诊标准[4]；进展组患者符合肝癌确诊标准[4]。排除标准：存在严重器质性疾病患者；患有精神障碍类疾病患者；临床资料缺失者。同时选取40 例健康体检者为健康组。健康组男26 例，女14 例；年龄35～57 岁，平均年龄（49.36±5.44）岁。对照组男40 例，女29 例；年龄35～57 岁，平均年龄（48.32±6.17）岁；酒精性肝硬化病程3～9 年，平均病程（6.67±2.49）年。进展组男20 例，女13 例；年龄35～57 岁，平均年龄（49.74±5.38）岁；酒精性肝硬化病程3～12 年，平均病程（7.12±2.63）年。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者或患者家属知情同意并参加该研究，且研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

采集研究对象清晨空腹静脉5 ml，以3 500 r/min的速度、离心半径10 cm 离心10 min 后提取血清，用于生化、免疫项目和分子生物检测。

1.3 观察指标

①比较三组肝功能指标：采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）水平，计算国际标准化比值（INR）。②比较三组免疫功能指标：在细胞仪上通过直接免疫荧光法对外周血中T细胞亚群表达进行检测，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③比较三组营养状况指标：主要包括血清前白蛋白（PA）、血清白蛋白（ALB）、血清总蛋白（TP）、血红蛋白（Hb）。④比较三组血清学指标：采用瑞士罗氏E601 电化学发光检测系统及配套试剂检测甲胎蛋白（AFP），采用疫吸附法检测血清肌肉生长抑素、多配体蛋白聚糖-1。

1.4 统计方法

通过SPSS 25.0 统计学软件处理数据，计量资料的表达方式为（±s），两组间差异比较采用t检验，三组间比较采用单因素方差分析。采用Logistic 回归模型分析影响酒精性肝硬化进展至肝癌的因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组肝功能指标比较

健康组和对照组肝功能均优于进展组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三组肝功能指标比较（±s）

表1 三组肝功能指标比较（±s）

注：#与健康组比较，P＜0.05；*与对照组比较，P＜0.05

组别例数ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALP（U/L）健康组4021.01±2.8724.36±1.6210.47±1.1847.23±10.58对照组69（52.37±6.85）#（76.94±101.76）#（16.54±2.30）#（115.90±24.38）#进展组33（61.23±12.26）#*（79.61±14.27）#*（32.03±5.13）#*（292.86±61.48）#*

2.2 三组免疫功能指标比较

健康组和对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于进展组，CD8+低于进展组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组免疫功能指标比较（±s）

表2 三组免疫功能指标比较（±s）

注：#与健康组比较，P＜0.05；*与对照组比较，P＜0.05

组别例数CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+健康组4073.20±4.5743.50±2.3925.33±2.581.86±0.40对照组69（69.87±5.28）#（37.23±4.19）#（29.12±2.91）#（1.62.±0.10）#进展组33（63.48±5.21）#*（29.12±3.14）#*（33.07±3.01）#*（1.27±0.21）#*

2.3 三组营养状况比较

健康组和对照组PA、ALB、TP、Hb 水平均优于进展组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 三组营养状况比较（±s）

表3 三组营养状况比较（±s）

注：#与健康组比较，P＜0.05；*与对照组比较，P＜0.05

组别例数PA（mg/L）ALB（g/L）TP（g/L）Hb（g/L）健康组40236.37±25.7344.85±2.5976.43±2.58120.38±13.73对照组69（197.84±25.17）#（36.43±2.67）#（50.71±4.77）#（111. 04±10. 31）#进展组33（175.38±25.32）#*（28.39±3.32）#*（43.96±5.39）#*（100.15±10.26）#*

2.4 三组血清学指标比较

健康组和对照组AFP、血清肌肉生长抑素和多配体蛋白聚糖-1 均低于进展组，比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 三组血清学指标比较（±s）

表4 三组血清学指标比较（±s）

注：#与健康组比较，P＜0.05；*与对照组比较，P＜0.05

组别例数AFP（μg/L）血清肌肉生长抑素（ng/ml）多配体蛋白聚糖-1（ng/ml）健康组406.13±0.661.89±1.1012.47±4.29对照组69（52.30±3.41）#（4.13±1.58）#（32.01±10.45）#进展组33（336.12±6.43）#*（9.28±4.30）#*（73.91±27.83）#*

2.5 酒精性肝硬化进展至肝癌的影响因素分析

Logistic 回归模型分析显示，免疫功能低下、营养状况不佳、AFP 增高、肌肉生长抑素增高、多配体蛋白聚糖-1 增高是酒精性肝硬化进展至肝癌的影响因素，见表5。

表5 酒精性肝硬化进展至肝癌的影响因素分析

3 讨论

3.1 酒精与肝功能的关系

因饮食、生活习惯，在发达国家，酒精是造成肝损害最常见的原因。酒精在体内会代谢为乙醛，乙醛可与肝细胞内蛋白质分子结合，使肝脏代谢障碍，肝细胞内谷胱甘肽下降，出现肝细胞坏死，导致产生过多自由基、细胞膜脂质过氧化而引起损伤，进一步影响线粒体功能，导致肝细胞内沉积。此外，乙醛可增加各种促炎因子，激活肝星状细胞，使纤维化组织增生，促进纤维化发生[5]。正常情况下，乙醛可被人体内的乙醛脱氢酶分解为无毒物质而排出体外。但是肝病患者肝脏内所含有的乙醛脱氢酶已大量减少，部分乙醛不能完全被分解，并可直接进入肝脏损害肝细胞。因此，饮酒量越多的人，其体内的乙醛含量就越高，肝脏受到的损害也越重，酒精性肝病为慢性酒精中毒的主要表现之一[6]。

3.2 酒精性肝硬化患者的临床特点

肝是酒精代谢、降解的主要场所，酒精对肝有多种损伤作用，严重时出现呕吐、呕血、黄疸直至肝功能衰竭。酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬变，三者可单独出现，也可同时并存或先后移行[7]。肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期，以肝弥漫性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节等为特征，酒精性肝硬化、肝炎后肝硬化是我国肝硬化发生的主要类型[8]。本研究结果显示，健康组和对照组肝功能均优于进展组（P＜0.05）；健康组和对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于进展组，CD8+低于进展组（P＜0.05）；健康组和对照组PA、ALB、TP、Hb 水平均优于进展组（P＜0.05），表明酒精性肝硬化与健康者在肝功能、营养状况、免疫功能方面存在显著差异，分析原因可能为长期大量的饮酒会造成肝脏慢性损伤，随着肝脏损伤的加重以及进展，逐渐形成肝纤维化，进一步发展为肝硬化。同时，长期大量的饮酒可导致热量摄入不足、肠道功能障碍、肠道吸收不良、能量代谢下降及多种营养素缺乏，造成营养不良，损害患者免疫功能[9]。

3.3 酒精性肝硬化进展至肝癌的临床特点与机制分析

临床通常把肝炎、肝硬化和肝癌比作肝病三步曲，肝硬化就是肝癌的第二步。肝癌在临床上通常发生在有慢性乙肝、酒精肝、脂肪肝等慢性肝病背景的基础上，肝脏细胞发生恶性病变即进展为肝癌[10]。本研究结果显示，与健康组和对照组AFP、血清肌肉生长抑素和多配体蛋白聚糖-1 均低于进展组（P＜0.05），表明AFP、血清肌肉生长抑素、多配体蛋白聚糖-1 在酒精性肝硬化患者进展为肝癌的病变过程发挥重要作用，与相关研究报道一致[11]。AFP 是诊断肝癌的典型标志物，在肝细胞发生癌变时，其由肝癌细胞再次分泌产生，导致肝癌患者血清中甲胎蛋白会升高；肌肉生长抑素是一种高度保守的蛋白质，通常是在骨骼肌中表达，可通过结合其受体形成受体复合物，激活相关复合物并调节其靶基因的表达水平；多配体蛋白聚糖-1 是一种跨膜蛋白聚糖，可将细胞外配体与其共价连接的硫酸肝素侧链结合，通过介导细胞-外基质、细胞-细胞黏附，以维持上皮形态结构的稳定性和完整性，影响肿瘤细胞迁移，并通过共受体调节细胞增殖，参与肿瘤的发生发展、侵袭及转移过程[12]。

3.4 总结与不足

酒精性肝硬化进展至肝癌患者存在肝功能、免疫功能受损，营养状况不佳，AFP、血清肌肉生长抑素和多配体蛋白聚糖-1 显著增加的情况，可为临床针对酒精性肝硬化患者病情变化采取干预措施提供参考。但本研究在分析免疫功能、营养状况对酒精性肝硬化进展至肝癌的影响时，未具体到单个指标水平，存在不足之处，日后将对此展开进一步研究，以期为临床治疗提供参考。