抗血管内皮生长因子药物联合玻璃体切割术对增殖性糖尿病性视网膜病变患者的临床观察

丰玲玲，刘海俊

（兴宁神光眼科医院有限公司眼科，广东 梅州 514521）

糖尿病会引发糖尿病视神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性白内障等疾病，其中增殖性糖尿病视网膜病变是最为常见的糖尿病眼部严重并发症之一。目前玻璃体切除术已成为治疗增殖性糖尿病视网膜病变的理想选择，通过手术切开去除玻璃体内的血肿或瘢痕结缔组织，可减轻黄斑水肿，最大程度保留患者视功能。但行该手术治疗后患者往往出现眼部炎症反应，临床常以曲安奈德为代表的糖皮质激素应用于术后治疗以减轻眼部的炎症反应，但效果并不理想[1]。近些年随着增殖性糖尿病性视网膜病变发病机制研究的逐渐深入，发现血管内皮因子（VEGF）已作用于眼部血管异常增殖中，为了抑制VEGF导致的患者眼部血管异常、出血水肿等反应，术前注入康柏西普，可抑制眼部血管新生的融合蛋白，且减少并发症的发生[2]。基于此，本研究旨在探讨抗VEGF药物联合玻璃体切割、曲安奈德对增殖性糖尿病性视网膜病变患者黄斑中心厚度（CMT）及血清VEGF、胎盘生长因子（PIGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月至2020年7月兴宁神光眼科医院有限公司收治的84例增殖性糖尿病性视网膜病变患者，根据随机数字表法将其分为对照组（42例）和观察组（42例）。对照组中男、女患者分别为25、17例；年龄45～69岁，平均（53.22±7.19）岁；糖尿病病程2.74～5.95年，平均（3.47±0.67）年。观察组中男、女患者分别为22、20例；年龄43～68岁，平均（52.17±6.39）岁；糖尿病病程2.41～5.75年，平均（3.13±0.23）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中关于增殖性糖尿病的诊断标准，且符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[4]中关于糖尿病性视网膜病变的诊断标准者；已发生牵拉性视网膜脱离者；纤维血管膜影响黄斑形态者；依从性好能配合本次研究者等。排除标准：合并青光眼、白内障等其他眼部疾病者；严重肝、肾功能损害或者其他糖尿病疾病者；严重感染者；有酒精或者药物依赖史者；既往行视网膜激光光凝治疗者等。本研究经院内医学伦理委员会审核批准，且患者及家属均签署知情同意书。

1.2 手术与治疗方法 两组患者均行玻璃体切割手术，入院后行常规检查，术前常规消毒铺巾，局部麻醉后经睫状体平坦部位作巩膜穿刺三切口，分别在不同巩膜切口处固定灌注针头，眼内照明光导纤维球、玻璃体切割头；放置角膜接触镜后，在照明定位后，采用高速玻切头切除玻璃体，并对增殖性的新生血管、增殖膜、视网膜钩等进行彻底切除，并根据操作情况进行合理的凝血；最后，依次缝合巩膜和球结膜切口，注射糖皮质激素，并以无菌敷料覆盖包扎。对照组患者在玻璃体切割手术结束时，在缝合完毕巩膜和球结膜切口后，将30 mg的醋酸曲安奈德注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020825，规格：1 mL∶10 mg）与0.5 mL利多卡因配合，于球结膜下注射，并在注射后，给予注射位置5 min左右的适度按压。观察组患者于术前在无菌手术室，麻醉满意的条件下，使患者处于仰卧位，消毒铺无菌洞巾后，将0.5 mg康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格：10 mg/支）注射于玻璃体内，之后行玻璃体切割手术，并在术后给予患者糖皮质激素和抗生素眼药水滴注。两组患者均于术后随访8周。

1.3 观察指标 ①比较两组患者术后8周视力改善情况。参照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[4]中的判定标准，提高：在标准视力表上显示视力提高2行之上；维持：在标准视力表上显示视力无改变；下降：在标准视力表上显示视力下降2行及以上。总改善率即为提高率。最佳矫正视力（BCVA）采用国际标准视力表检查，统计时换算为最小分辨角对数（Log-MAR）视力，数值越低表明患者视力恢复越好。②比较两组患者术前、术后2、4、8周的CMT变化。采用黄斑完整性评估仪（沈阳明威仪器有限公司，型号：MAIA）行微视野检查。选择2～4阈值刺激模式，测试范围为黄斑区10°，光标大小为GoldmannⅢ号视标，亮度0～36 Db，背景亮度1.27 Cd/M2；刺激点数为37，呈内中外三层同心圆排列，分别距离黄斑中心凹1°、3°、5°，中心层刺激点数为1，外层刺激点为12。③比较两组患者术前与术后8周细胞因子水平，采集两组患者空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min的转速，离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清VEGF、PIGF、PEDF水平。④比较两组患者术后8周并发症发生情况，包括前房炎症、出血水肿、玻璃体积血等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件分析数据，计量资料与计数资料分别以(±s)、[例(%)]表示，两组间比较分别采用t、χ2检验，多时间点计量资料比较采用单因素方差分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力改善情况 术后8周观察组患者临床总改善率显著高于对照组；与术前比，术后两组患者Log-MAR视力值均显著降低，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者视力改善情况比较

2.2 CMT 与术前比，术后2、4、8周两组患者CMT均降低，且观察组各时间点CMT均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表 2 两组患者 CMT 比较 (±s , μm)

表 2 两组患者 CMT 比较 (±s , μm)

注：与术前比，*P＜0.05；与术后2周比，#P＜0.05；与术后4周比，△P＜0.05。CMT：黄斑中心厚度。

组别 例数 术前 术后2周 术后4周 术后8周对照组 42 326.33±66.03 319.34±41.17 298.65±28.33*# 283.59±19.37*#△观察组 42 325.14±67.15 307.23±34.14 278.32±15.58*# 257.31±13.31*#△t值 0.818 2.679 4.075 7.246 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 细胞因子水平 与术前比，术后8周两组患者血清VEGF、PIGF水平均显著降低，且观察组显著低于对照组，而血清PEDF水平均显著升高，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清VEGF、PIGF、PEDF水平比较( ±s , pg/mL)

表3 两组患者血清VEGF、PIGF、PEDF水平比较( ±s , pg/mL)

注：与术前比，*P＜0.05。VEGF：血管内皮生长因子；PIGF：胎盘生长因子；PEDF：色素上皮衍生因子

组别 例数 VEGF PIGF PEDF术前 术后8周 术前 术后8周 术前 术后8周对照组 42 114.58±19.67 105.54±17.54* 74.54±17.54 65.25±11.54* 1.67±0.28 1.87±0.24*观察组 42 113.44±19.54 97.25±18.54* 73.54±16.81 54.65±10.36* 1.69±0.23 2.65±0.36*t值 0.266 2.105 0.267 4.430 0.358 11.683 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 并发症 术后8周观察组患者并发生总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者并发症发生率比较[例(%)]

3 讨论

增殖性糖尿病性视网膜病变的发病机制主要是由糖尿病患者血糖升高引起的，长期的高血糖状态使得微血管发生变化，新生的血管随着疾病的进展由视网膜进入玻璃体内，而新生的血管由于自身相对脆弱容易出血，进而导致纤维异常增生，增生的纤维会导致视网膜剥脱，进而引发该疾病[5]。在既往对增殖性的糖尿病性视网膜病变的治疗中，主要是通过玻璃体切开术对机体内新生的毛细血管、异常纤维增生物及多种视网膜和玻璃体内异物等彻底取出，应用曲安奈德等糖皮质激素可以有效稳固视网膜的屏障，但其治疗效果不理想，并发症较多[6]。

相关研究已经证实，抗VEGF药物在治疗增殖性糖尿病性视网膜病变中的显著效果，主要是因为增殖性的糖尿病性视网膜病变的发生机制中新生毛细血管的异常增殖，而在其新生毛细血管的形成中，VEGF发挥了重要的作用，抗VEGF药物则通过降低眼部的VEGF的浓度来抑制新生血管的产生，从而降低新生血管的渗漏、破裂等，使水肿和异常纤维增殖对视网膜造成的牵拉脱离影响，且可有效预防长期用药后患者出现眼底出血的现象[7]。抗VEGF药物的应用通过降低新生血管的渗漏、破裂可实现术后组织的水肿，进而起到降低CMT的作用。本研究结果显示，术后观察组患者视力改善总有效率显著高于对照组，Log-MAR视力值显著低于对照组，术后2、4、8周观察组患者CMT均低于对照组，提示抗VEGF药物联合玻璃体切割术、曲安奈德治疗增殖性糖尿病性视网膜病变患者，可改善其视力水平，降低CMT，治疗效果显著。

VEGF是参与增殖性糖尿病性视网膜病变发生的最重要的血管生长因子，会伴随疾病的发展而升高浓度，促使病情加重；PIGF可诱内皮细胞增殖，患者组织缺血、炎症状态下，且呈高表达状态；PEDF属于内源性抗氧化因子，分布于视网膜节细胞和内核层的内外缘，其表达水平通常随血管生长速度减慢而上升[8]。VEGF片段中含有5个可变区和1个恒定区，康柏西普可诱导患者体内的抗体与VEGF的所有亚型结合，阻止其与其他受体结合，进而抑制新生血管形成；同时，康柏西普还可通过抑制相关结缔组织生长因子和炎性因子的表达，进而抑制局部纤维和炎性因子的释放，起到保护视网膜的作用；另外，康柏西普通过对症下药，缓解了手术造成的外源性伤害，降低了术后并发症的发生[9]。本研究结果显示，术后观察组患者血清VEGF、PIGF水平及并发症总发生率均显著低于对照组，而血清PEDF水平显著高于对照组，提示抗VEGF药物联合玻璃体切割术、曲安奈德治疗增殖性糖尿病性视网膜病变患者，可降低血清VEGF、PIGF水平，提高PEDF水平，且安全性较高。

综上，抗VEGF药物联合玻璃体切割手术、曲安奈德治疗增殖性糖尿病视网膜病变患者，可以有效改善患者视力水平，降低CMT，调节细胞因子水平，且安全性较高，值得临床进一步推广。