脑胶质瘤患者术前认知功能障碍的功能磁共振成像研究

杨 迪，周加华

新诊断脑胶质瘤(brain glioma， BG)患者常伴随认知功能障碍，对低级别和高级别BG的研究均显示多数患者执行功能、记忆力和信息处理速度等均较正常健康对照组降低[1-2]。认知功能障碍导致生活质量降低是BG患者预后差的重要因素[3-4]。有研究报道，功能和结构之间的关系是动态的，中央执行网络(CEN)参与一系列认知，默认模式网络(DMN)也显示在各种任务中的活性；DMN区域失活可能干扰大脑执行认知任务过程中的必要抑制，CEN激活通常与任务本身的执行相关，DMN或CEN异常可能是BG认知功能障碍的重要机制[5]。本研究采用功能磁共振成像(fMRI)观察了BG患者术前和健康对照组在认知执行过程中CEN和DMN网络脑活动水平，现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2019年1月—2020年12月在我院新诊断的弥漫性BG 51例，均于术前行fMRI检查，男32例，女19例，年龄18～75(44.07±12.89)岁，体质量指数(BMI)为(23.14±3.56)kg/m2；WHO分级:Ⅱ级24例，Ⅲ级13例，Ⅳ级14例；Ⅱ级定义为低级别BG(LGG)，Ⅲ和Ⅳ级定义为高级别BG(HGG)。纳入标准：接受检查前未接受过抗肿瘤治疗，术后病理证实为BG；右利手，初中以上学历；对研究知情并签署知情同意书。排除标准：有颅内手术史、头颅放疗史、神经或精神疾病史者；存在MRI检查禁忌证。按1∶1比例选择同期在我院进行健康体检的51例健康者为对照组，男27例，女24例，年龄18～75(43.05±13.48)岁，BMI为(23.02±3.49)kg/m2。纳入标准：认知功能正常，无神经或精神疾病，无严重脑震荡或意识丧失史。排除标准：妊娠期或哺乳期女性；有MRI检查禁忌证者。2组性别、年龄、BMI等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2神经心理学评估 采用中枢神经系统生命体征(CNS-V)对患者进行神经心理学评估，CNS-V是计算机化的神经认知测试系统，包括语言和视觉记忆、手指敲击、符号数字编码、Stroop测试、注意力转移测试和持续表现测试。CNS-V评分转化成社会人口学调整的Z分数，Z分数≤1.5则认为受试者得分受损[6]。采用2-Back(2B)工作记忆(WM)任务[7]，0-Back(0B)为对照状态，两种情况下的刺激是相同的，参与者注意屏幕中央呈现的一系列字母。由于指令不同，不同条件下的任务难度也不同。对于0B，参与者需要对目标字母“X”做出反应；对于2B，参与者需要对两次试验前出现的刺激是否相等做出反应。任务目标以30 s为单位呈现，其余目标以15 s为单位呈现。2B和0B由2个区块组成，两种情况下的目标数量相等(每个区块12个目标)，刺激持续400 ms，刺激间隔1 s，每种情况的说明在相关任务块之前呈现4 s。参与者通过用右手按下按钮盒上的按钮来回应目标。在fMRI扫描之前，N-back WM任务在扫描仪外的笔记本电脑上进行练习，以使参与者熟悉该任务，并减少fMRI扫描过程中可能产生的练习效果。

1.3fMRI检查 采用带32通道头部线圈的3T飞利浦MRI进行扫描。三维T1加权图像用于解剖配准，扫描参数：TR/TE为8.4/3.8 ms，FOV为254 mm×254 mm×158 mm，翻转角度8°，体素1 mm各向同性，158个层面。fMRI通过回波平面成像脉冲序列获得，扫描参数：TR/TE为2000/28 ms，FOV为240 mm×240 mm×111 mm，体素为3 mm×3 mm×3 mm。采用SPM12对fMRI数据进行预处理和分析，所有扫描均登记到第一次扫描，以纠正试验期间参与者运动，并应用切片时间校正。随后，将图像与解剖图像进行共注册，并使用从解剖图像空间标准化得到的参数以达到蒙特利尔神经研究所(MNI)的标准空间。单个扫描用三维高斯滤波器(半最大值全宽度：12 mm)在空间上平滑，以最小化参与者间功能解剖差异的影响。fMRI数据评估采用对0B和2B条件进行分块广义线性模型回归分析获得。广义线性模型的设计β值代表信号变化的百分比。分别计算0B和2B的信号变化。使用同系统的等尺寸感兴趣区域(ROI)系统进行ROI分析。使用系统设计的ROI比较网络和区域之间的信号变化。本研究fMRI分析重点放在CEN和DMN内的大脑活动上，因为这些网络已被证明始终参与认知过程[8-9]。ROI选择基于既往报道的大脑活动簇以避免重复分析，选择半径为15 mm的球为感兴趣区21,22。因此它们与既往报道的峰值坐标重叠。通过使用预定义的ROI形状和大小，我们进一步最小化了圆形的影响，因为边界不受噪声的影响。所有ROI在两个半球对称放置。最终，CEN由背侧和腹侧前额叶外侧皮质、运动前皮质、前扣带回和沿顶叶内沟的区域组成。DMN由内侧前额叶皮质、后扣带回、角回、楔前叶、内侧颞叶皮质组成[10-11]。将CEN和DMN内所有ROI脑活动取平均值，以便进一步分析。所选ROI的位置见表1。

表1 BG患者fMRI检查ROI选择描述

2 结果

2.1BG患者神经心理学评估结果 51例BG中CNS-V单项受损20例(39.22%)，CNS-V≥2项受损19例(37.25%)，总受损39例(76.47%)。LGG和HGG患者CNS-V总受损率比较差异无统计学意义(P>0.05)；LGG患者CNS-V单项受损率高于HGG患者，CNS-V≥2项受损率低于HGG患者(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 LGG和HGG患者CNS-V受损情况比较[例(%)]

2.22组受试者2B工作任务结果 2组受试者2B时错误回答百分比高于0B时，观察组0B、2B时错误回答百分比高于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组受试者2B工作任务结果

2.3fMRI ROI分析 2组CEN在2B时较0B活性显著增加(P<0.05)，但2组0B和2B时CEN活性比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组DMN在2B时均较0B时抑制增加，且观察组较对照组抑制减少(P<0.05)。见图1。

图1 2组受试者2B任务诱导脑活动模式图解

3 讨论

本研究主要通过fMRI观察BG患者治疗前认知功能障碍是否与认知活动中大脑活动异常相关。本研究首先采用神经心理学对BG和健康对照组患者进行测试，结果显示，BG(LGG和HGG)患者认知功能受损，HGG患者多项受损率高于LGG患者。大脑左半球控制语言和记忆等功能，右半球控制视觉、抽象思维等功能，但BG引起的认知功能障碍并不局限于肿瘤区域所代表的神经功能，可能是整个大脑网络共同影响的结果。目前BG对认知功能的影响机制尚未完全阐明，多认为可能与肿瘤机械压迫、肿瘤细胞释放兴奋毒素、突触传递受影响等相关。国内外研究显示，BG患者认知功能障碍发生率为27%～83%，是影响生活质量最重要的因素之一[12-13]。本研究结果与既往研究一致。

本研究结果显示，2组CEN活性比较差异无统计学意义，与0B比较，2组2B均表现为CEN活性增加，DMN抑制增加，BG患者较健康受试者DMN抑制减少。CEN活性增加通常代表认知任务执行，与感觉、运动或语言(即经典的神经系统)缺陷的病因相似，但认知执行过程中的功能区域或通路在手术过程中被破坏即可能出现认知功能障碍。因此，部分脑功能评测研究中将术前获得的WM相关脑活动引入颅神经导航，以评估和维持WM功能[14]。健康受试者中DMN失活发生于各种认知任务中，通常认为DMN失活是目标导向任务(如认知任务)的先决条件。DMN与静息期间执行过程相关，但会干扰目标导向任务(如导致心不在焉)，因此目标为2B的认知任务中，DMN的大脑活动受到抑制。另有研究显示，DMN与精神活动或身体内稳态的调节相关[15]。本研究发现BG患者执行任务过程中DMN抑制显著减少，提示BG患者术前认知功能障碍可能与抑制DMN的能力降低有关，推测DMN失活可能是预测认知功能障碍的生物标志物，从外科学来讲，保留这一网络有助于防止认知功能障碍进一步进展。

有研究报道，与健康受试者比较，患有其他神经或精神疾病的患者大脑认知活动模式发生改变[16]。一项对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的研究报道，认知功能障碍与执行脑区域的活动增加有关[17]，表明CEN缺乏效率，可能导致认知功能降低。对精神分裂症和轻度创伤性脑损伤患者的研究表明，当任务难度不同时，这些患者群体的认知功能障碍与CEN调节大脑活动的能力降低有关[18]。尽管执行活动的增加可能是由于缺乏效率所致，但执行活动的减少可能是由于认知功能表现较差所致。而本研究结果并未观察到CEN活性异常，即BG患者的CEN活性正常，提示虽然BG患者认知功能存在障碍，但患者大脑整体继续执行任务。既往对神经或精神疾病患者基于任务的fMRI研究显示，认知表现期间DMN抑制减少[19]。本研究结果显示，尽管CEN反应灵敏，但DMN抑制的减少伴随着BG患者任务表现的降低。表明与既往研究不同，仅仅一个反映正常的执行网络可能不足以完成BG患者正常的认知任务。本研究可能低估了BG患者认知功能受损的发生率。既往研究显示，年龄可能是影响大脑活动水平的因素[20]。本研究结果显示，健康体检者与BG患者年龄比较差异无统计学意义。

综上所述，BG患者治疗前认知缺陷与DMN失活水平降低有关，本研究未发现BG患者CEN异常的证据，推测BG患者的认知缺陷可能反映了实现正常认知任务所必需的大脑状态的能力降低，仅关注大脑活动的增加可能不足以研究和理解患者的认知功能障碍，评估大脑活动失活对BG患者认知功能评估同样重要，本研究结果为更好地理解BG患者认知功能降低的潜在机制提供了研究方向。