原发性肾滑膜肉瘤临床分析

陈秋宇，李醒亚

(郑州大学第一附属医院肿瘤，河南 郑州 450052)

滑膜肉瘤是一种好发于年轻人，主要发生在四肢关节旁区域的软组织肉瘤[1-2]。在头颈部、胸部、纵隔和腹膜后等部位也有发现，但发生在肾脏的滑膜肉瘤非常罕见[3-4]。2000年，Argani等[5]初次以15例完整的病例形式提出肾滑膜肉瘤的概念，并总结了其临床及病理特点。后续对原发性肾滑膜肉瘤的介绍主要是个例报道。目前对该病的临床病理特征、治疗和预后尚未形成完全清晰的认识。本研究对32例原发性肾滑膜肉瘤患者的临床病理学特征、分子遗传学特征、治疗及预后进行回顾性分析，以深入了解原发性肾滑膜肉瘤。

1 资料与方法

纳入32例原发性肾滑膜肉瘤患者，包括2015年4月至2019年9月就诊于郑州大学第一附属医院的14例和既往文献报道的18例原发性肾滑膜肉瘤患者，回顾性分析其临床病理特征、分子遗传学特征、治疗方式及预后等相应资料，其中基因检测采用荧光原位杂交技术。通过电话或门诊复查形式对患者进行随访，随访截止日期为2020年5月1日。

2 结果

2.1 临床特征32例患者中，男14例，女18例，年龄9～53岁，中位年龄35岁。所有病灶均为单侧发生，15例发生在右肾，17例发生在左肾。首发临床表现主要为腹痛、腰痛、腹胀、血尿或腰痛伴血尿。除1例患者因体检发现肾区占位而就诊外，其余31例均因出现不同程度的上述症状而就诊。

2.2 病理特征

2.2.1 肉眼观 所有标本均为灰白或灰红色、质软、易碎、边界不清的肿块，常伴出血坏死，大小在5 cm×4 cm×4 cm至29 cm×25 cm×8 cm之间。

2.2.2 组织学形态 所有标本主要是由核分裂相活跃的梭形细胞组成，伴有不同程度上皮分化。其中21例患者的肿瘤细胞是以梭性细胞为主的单相型，8例肿瘤细胞为上皮和间叶双分化的双相型，3例为肿瘤细胞幼稚、核分裂相多的低分化型。

2.2.3 免疫组化表型 TLE-1阳性(8/8)，EMA阳性(24/27)，Vimentin阳性(29/29)，CD99阳性(27/30)，BCL-2阳性(25/28)，S-100阴性(20/20)，SMA阴性(18/20)，CD117阴性(21/22)，HMB4阴性(19/21)。Ki-67指数为5%～70%。

2.3 基因检测结果31例患者可见SYT-SSX基因融合，其中14例为SYT-SSX1型，17例为SYT-SSX2型；1例患者同时存在MDM2基因扩增。其中，21例单相型患者中15例为SYT-SSX2型，仅6例为SYT-SSX1型，8例双相型均为SYT-SSX1型。

2.4 治疗情况初始治疗方案：32例患者中，27例Ⅰ～Ⅲ期患者及3例局部侵犯/转移的Ⅳ期患者选择手术治疗，1例Ⅳ期患者放弃治疗，1例Ⅳ期患者选择阿霉素+达卡巴嗪方案化疗。术后治疗：11例患者选择以异环磷酰胺为基础的化疗方案，1例患者选择放疗，余18例患者术后未行任何治疗。

2.5 随访及预后32例患者中获得27例患者随访资料，随访时间为4～19个月，中位随访时间为12个月。27例获得随访患者中，死亡6例，其中1例产妇因肿块巨大合并出血，与脾脏、胰腺、结肠、膈肌等粘连严重，手术创面大，术后出现胰瘘及严重感染，术后1周死于多脏器功能衰竭；5例患者分别在术后随访4、8、9、9、14个月时因病情进展死亡；8例患者在随访 5～19个月内出现不同程度的复发和(或)转移；13例患者在随访6～15个月内未出现复发或转移。8例出现复发和(或)转移的患者中，3例术后已行辅助化疗的患者选择口服安罗替尼治疗，其中1例同时行腹腔转移病灶处的放疗；3例术后未行辅助化疗的患者选择异环磷酰胺+吡柔比星方案化疗，其中1例同时行腹腔转移灶的射频消融术；2例患者放弃治疗。

3 讨论

滑膜肉瘤是一种间叶组织软组织肉瘤，并非由滑膜细胞分化而来，而是由干细胞分化为间充质和(或)上皮结构的恶性肿瘤，约占软组织恶性肿瘤的6%～10%[6-8]，可发生于全身各部位，主要见于四肢深部软组织，其他发病部位包括头部、颈部、心脏和肺部，但发生在肾脏的尤为少见[2-4,9]。

总结目前报道的有关原发性肾滑膜肉瘤的临床特征发现，该病发病平均年龄为38.5岁(20～59岁不等)[10]，男女发病率无明显差异[2,6,11]。本研究中32例患者的中位年龄为35岁，男14例，女18例，此数据与文献报道大致相符。以往报道中描述该病的主要首发症状包括腰痛、血尿、腹部肿块、发热和高血压[2,10]。本研究中仅有1例患者因体检发现肾区占位而就诊，其余31例均因出现不同程度的腹痛、腰痛、腹胀、血尿等症状而就诊。肿瘤通常很大，直径从3～19 cm不等，平均约为10 cm[12]。本研究中1例产妇的肿瘤巨大，约29 cm×25 cm×8 cm，其余患者肿瘤直径相对较小。

该肿瘤在组织学上分为单相型、双相型和低分化型[2,4,12]，其中单相型最为多见，低分化型预后最差[13-14]。本研究中21例为单相型，8例为双相型，3例为低分化型，该结果与既往研究相符。原发性肾滑膜肉瘤具有与肉瘤样肾细胞癌、原始神经外胚叶肿瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤和先天性中胚性肾瘤相似的免疫组化特征[13-14]。原发性肾滑膜肉瘤的免疫组化结果通常表现为CD99、Vimentin、BCL-2、EMA和CD56阳性，同时局灶性的EMA和CK阳性[15-16]，而S-100、SMA、PAX-8为阴性[12]。而肉瘤样肾细胞癌除表达Vimentin和上皮性标志物与肾滑膜肉瘤相同之外，还可表达AE1、AE3、PAX8和CD10，但通常不表达CD99和CD56[17]。原始神经外胚叶肿瘤与肾滑膜肉瘤两者均可表达CD99，前者亦表达NSE、Syn和CgA等神经内分泌标志物，但不表达CK7和CKl9等上皮性标志物[17]。平滑肌肉瘤的肿瘤细胞通常肌源性标志物SMA、Desmin、MG和Actin为阳性。纤维肉瘤通常SMA、Vimentin阳性，而S-100、CK56、CK99、Bcl-2阴性[16-18]。中胚层肾瘤通常Vimentin、Actin阳性，EMA阴性，而滑膜肉瘤中EMA可呈灶性阳性，Actin阴性。本研究总结了32例患者TLE-1、EMA、Vimentin、CD99、Bcl-2、S-100、SMA、CD117、HMB45的特点，仅TLE-1和Vimentin全部表现为阳性，S-100全部表现为阴性，其余几项未发现特异性。

目前仍没有特异性的肾滑膜肉瘤的免疫组化标志物[5,16]，仅靠组织学和免疫组化难以与其他肿瘤区分开，明确诊断还需行分子遗传学检测。该肿瘤细胞遗传学上出现的肿瘤特异性易位t(x；18)(p11.2;q11.2)，导致了融合基因SYT-SSX产生，目前其已成为确认诊断原发性肾滑膜肉瘤的金标准，在超过90%的患者中存在[2,12,14]。本研究32例原发性肾滑膜肉瘤患者中，21例单相型患者中15例为SYT-SSX2型，仅6例为SYT-SSX1型，8例双相型均为SYT-SSX1型，此结果与文献[5]报道一致。1例患者存在SYT-SSX融合基因的同时合并MDM2基因扩增。MDM2基因扩增通常为脂肪肉瘤的特征性基因学改变，目前尚未见在肾滑膜肉瘤的报道[19]。

对于原发性肾滑膜肉瘤的治疗，目前认为手术切除和异环磷酰胺为基础的化疗是主要的治疗方式[8]。但该病的术后转移及复发率可达30%～50%[2]，切除后5 a死亡率为25%。尽管Schaal等[20]的研究表明，在肾切除术前使用异环磷酰胺和阿霉素进行为期4周的化疗可使肿瘤缩小50%，但其依然不能成为其特定的化疗方案。2018年，一个大型Ⅱ期临床研究[21]结果表明，索拉非尼可以提高达卡巴嗪在滑膜肉瘤中的化疗疗效，但目前未见有关该研究的进一步报道。安罗替尼是我国自主研发一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前其在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤和甲状腺髓样癌等4类恶性肿瘤已获批适应证。本研究中有3例患者，在根治性术后且转移后选择了安罗替尼治疗，其中1例在口服安罗替尼2月后出现进展。另外2例目前已口服安罗替尼分别2个月和9个月，尚未出现进展。

目前有对滑膜肉瘤的研究发现，年龄、肿瘤大小、诊断时有无转移与预后相关，同时发现在局限期滑膜肉瘤患者中含有SYT-SSX2基因融合的患者比含有SYT-SSX1基因融合的患者具有更长的无转移生存期，总生存期也有提高的趋势[20]。但由于原发性肾滑膜肉瘤较为罕见，目前极少有文献对原发性肾滑膜肉瘤的预后及影响因素进行探讨。在未来该研究方向需要进一步深入探讨。

综上所述，原发性肾滑膜肉瘤好发于青年人，男性比例偏高。其诊断鉴别相对困难，需要免疫组化、分子遗传学检测和基因检测等手段结合判断。治疗上尽管手术与化疗被认为是目前的主要治疗手段，但并无特定的化疗方案且预后差。