维持性血液透析病人不宁腿综合征研究进展

童 辉，王李胜

不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)也被称之为威利斯不安腿病(willis-ekbom disease,WED)，是一种常见的神经系统疾病，可以是原发性的，也可以继发于其他疾病[1]，病人主要表现为夜间睡眠和静息状态时出现双下肢难以言状的不适感，如蚁走感、虫蚀感、麻木感等，也可伴有烧灼感和刺痛，出现强烈的肢体活动欲望和感觉异常[2]，常被迫捶打或活动双腿，下床走动后缓解，昼轻夜重[3]。在终末期肾病(ESRD)维持性血液透析病人中尤其容易出现RLS[4]，会直接导致病人出现众多心理障碍，例如抑郁和焦虑[2-5]，严重影响病人的生活质量[6]，甚至增加病人的病死率[5-8]。因此，关注维持性血液透析病人RLS的干预情况至关重要，笔者查找近年来的相关文献，旨在从流行病学、诊断标准、影响因素、负性影响以及干预措施5个方面综述维持性血液透析病人RLS的研究进展。

1 维持性血液透析病人RLS的流行病学

一般人群RLS的患病率为3.0%～9.0%，患病率的差异主要取决于年龄和性别[9]，而ESRD病人以肾功能永久丧失为特征，需要肾脏替代治疗，其RLS的患病率为6.6%～70.0%，明显高于一般人群[9]。在不同的研究中维持性血液透析病人的RLS患病率差异较大，伊朗维持性血液透析病人的RLS患病率为15.8%，日本为22.0%，希腊为26.6%，巴西为52.6%[10-13]，而我国维持性血液透析病人的RLS患病率还缺乏大样本研究。维持性血液透析病人的RLS患病率差异可能与种族、人口统计学、RLS诊断标准、透析技术差异有关[13-14]。

2 维持性血液透析病人RLS的诊断标准

RLS的诊断主要基于详细的临床病史，目前尚无实验室检查可以确诊。常用的辅助检查包括多导睡眠图(PSG)及暗示性制动试验(SIT)，可以协助诊断疑似病例[15]。目前比较成熟的诊断标准是国际RLS研究小组于1995年提出诊断RLS的必要标准,并于2003年由国家卫生研究所讨论并修改[1]，该标准包括4个问题：①经常有移动腿部的冲动，通常伴随有不舒服或不愉快的感觉；②在休息或不活动期间，例如躺着或坐着，移动腿的冲动或不愉快感觉开始增加；③移动腿的冲动或不愉快的感觉可以通过运动(例如步行或伸展)暂时缓解；④移动腿的冲动或不愉快感觉在晚上比白天发生频率更高。对于上述问题访谈者回答4个“是”即被诊断为RLS。

3 维持性血液透析病人RLS的影响因素

据相关研究报道，维持性血液透析病人RLS与女性、透析时间、糖尿病、缺铁性贫血、透析前高镁血症和每日饮酒有密切关系[16-29]。目前有较多关于维持性血液透析病人合并RLS的危险因素分析的研究，结果差异较大。

3.1 女性是维持性血液透析病人RLS的影响因素 据报道在一般的人口研究中RLS在女性中更为常见[14,22]，Berger等[22]研究发现未生育的女性RLS患病率和男性相同，妊娠期高水平的雌激素可引起RLS。在维持性血液透析病人中女性雌激素水平相对较高，这也解释了女性是维持性血液透析RLS的影响因素[10,24]。国内有学者研究发现，女性在维持性血液透析RLS中更为常见(OR=2.729,P=0.032)[23]。

3.2 透析时间是维持性血液透析病人RLS的影响因素 伊朗学者Beladi-Mousavi等[10]通过对139例维持性血液透析病人进行回顾性研究发现，更长的透析时间是与RLS存在相关的唯一独立因素[OR=1.006,95%CI(1.002,1.009),P=0.001]。我国台湾一项大规模多中心的研究通过对1 130例维持性血液透析病人分析发现，透析时间与RLS相关[OR=1.09,95%CI(1.03,1.14),P<0.01][9]。长时间血液透析必然会导致病人体内激素水平紊乱、电解质失衡、毒素堆积，这些将会导致病人运动神经传导速度减慢，造成周围神经的功能障碍，进而诱发RLS[24]。有文献报道肾移植术后病人RLS症状消失，移植肾失去功能后RLS症状又会出现[25]。

3.3 糖尿病是维持性血液透析病人RLS的影响因素 Rafie等[26]通过对137例维持性血液透析病人RLS患病率和危险因素进行分析发现，维持性血液透析病人中糖尿病组RLS的患病率是非糖尿病组的2.25倍，Logistic回归模型发现糖尿病是RLS的唯一影响因素。Mao[13]等通过荟萃分析发现，在亚洲人中维持性血液透析糖尿病组RLS的患病率明显高于非糖尿病组[OR=1.238,95%CI(1.032,1.484),P=0.021]。糖尿病是一种神经退行性疾病，病人多巴胺水平降低，总氧化剂水平升高和神经病变可能解释了RLS的发生[26]。

3.4 缺铁性贫血是维持性血液透析病人RLS的影响因素 目前研究普遍认为RLS的发生主要与中枢神经系统的多巴胺障碍相关，铁离子是多巴胺合成过程中酪氨酸羟化酶的辅酶，该酶是多巴胺合成的限速酶，铁是多巴胺D2受体的组分，铁是调节Thy-1表达必需的载体之一，而Thy-1调节包括多巴胺在内的囊泡单胺能的释放[27]。有研究表明，RLS严重程度与铁蛋白水平呈负相关，低蛋白血症可能是维持性血液透析病人RLS的潜在加重因素[28]。除此之外，既往Sloand等[29]的研究中发现，给予维持性血液透析病人注射铁剂可改善RLS症状，这也可以表明缺铁可以诱发RLS。

3.5 透析前高镁血症是维持性血液透析病人RLS的影响因素 我国学者Yang等[21]通过对578例维持性血液透析病人进行分析发现，透析前高镁血症与维持性血液透析病人RLS独立相关，并导致RLS的发病率升高[OR=2.024,95%CI(1.160,3.532),P=0.013]。众所周知，镁离子是300多种酶的辅助因子，在能量代谢、基因表达和分子合成等方面发挥着重要作用，特别是在骨生长和神经肌肉兴奋性的维持方面[14]。因此，镁的基本生物学功能可以解释为什么高镁血症与维持性血液透析病人RLS的发病率有关。另外文献报道，镁离子还参与机体钙磷、甲状旁腺激素(PTH)代谢[14]。因此，血清镁浓度的变化可能导致其他类型的电解质紊乱，进而诱发RLS的发生。

3.6 每日饮酒是维持性血液透析病人RLS的影响因素 有研究表明，经常饮酒的维持性血液透析病人RLS的发生风险增加了4.72倍[16]。在一般人群中饮酒会增加患老年痴呆症的风险，继而导致发生RLS。然而，不同研究中发现酒精对RLS发生风险有潜在保护作用，这些相互矛盾的研究显示，适度饮酒可以降低RLS的发生风险，而过量饮酒可以产生并加重RLS症状[10]。因此，需要进一步的研究来阐明酒精的饮用量在维持性血液透析病人RLS中的意义。

4 维持性血液透析病人RLS的负性影响

4.1 睡眠障碍 在维持性血液透析病人中RLS更容易导致睡眠障碍，50%～85%的RLS病人因睡眠障碍就诊，主要表现为入睡困难和睡眠维持障碍。PSG客观检查显示，RLS病人睡眠潜伏期延长，周期性肢体运动相关觉醒增加，总睡眠时间减少，慢波睡眠减少，睡眠效率下降[30]。一项针对性研究发现，维持性血液透析病人RLS与睡眠相关问题之间存在显著关联，包括入睡时间延长、夜间醒来、睡眠时间缩短和使用睡眠药物，维持性血液透析病人RLS更有可能需要使用镇静催眠药来改善睡眠质量[23]。

4.2 生活质量下降 维持性血液透析RLS病人的生活质量常受到严重影响。有研究表明，维持性血液透析RLS病人健康相关生活质量表(SF-36)的平均得分、生理和心理总得分低于一般人群，且病情越重，分数越低[30-32]。与多种慢性疾病如骨关节炎、充血性心力衰竭、抑郁症、糖尿病相比，RLS病人的生活质量评分均明显较低(P<0.01)[31]。

4.3 焦虑、抑郁 RLS是维持性血液透析病人出现焦虑、抑郁的重要原因之一。流行病学研究发现，维持性血液透析RLS病人抑郁症的患病率是非RLS病人的2～4倍，症状主要包括疲乏、失眠、兴趣减少、自主神经功能紊乱等[32]。国内一些研究发现，RLS引起的睡眠紊乱和疲乏可能是抑郁、焦虑的促进因素，RLS可以被视为一个非特殊的压力源导致病人抑郁、焦虑症状[30]。

4.4 心脑血管疾病 维持性血液透析RLS会导致病人出现心脑血管疾病，甚至导致病人死亡。Shen等[33]通过大样本的荟萃分析发现，RLS病人高血压的发病率高于无RLS病人[OR=1.36,95%CI(1.18,1.57),P=0.043]，表明RLS与血压升高有关。国内学者通过对5 324例受试者进行横断面研究发现，RLS与高血压明显相关(P<0.05)[34]。此外，RLS会导致病人患多种心血管疾病的风险增加，例如内皮功能受损、主动脉硬化、毛细血管病变、心率异常和周围性缺氧等[35-36]。

5 维持性血液透析病人RLS的干预措施

维持性血液透析病人RLS的干预措施主要分为药物治疗和非药物治疗两种。

5.1 药物治疗 药物治疗主要有8类：①罗匹尼罗、普拉克索、卡比/左旋多巴或培高利特等多巴胺受体激动剂；②加巴喷丁缓释片等抗抑郁癫痫类药物；③美沙酮等阿片类；④安定等苯二氮卓类；⑤卡马西平、印度大麻等抗惊厥类药物；⑥可乐定；⑦硫酸亚铁等铁剂；⑧维生素C或维生素E(单独或联合使用)[37-38]。多巴胺受体激动剂在美国和欧洲是唯一批准用来治疗RLS的药物[38]。对于维持性血液透析铁蛋白低于75 μg/L的病人补充铁剂可以明显改善RLS症状，维生素C或维生素E(单独或联合使用)是改善维持性血液透析病人RLS副作用最小的药物[38]。

5.2 非药物疗法 虽然各种药物干预治疗原发性RLS比较成熟，但对维持性血液透析病人使用这些干预措施的证据尚不充分。维持性血液透析病人肾功能不全会导致药物半衰期延长和药物代谢动力学改变。这些副作用可能会导致治疗原发性RLS的药物在维持性血液透析病人的使用上受到限制。如多巴胺受体激动剂往往会导致维持性血液透析病人严重呕吐，摄入咖啡因后的躁动、头痛、口干和胃肠道症状[38]。因此，非药物干预措施就显得尤为重要。非药物疗法包括中医疗法、运动疗法、光线疗法等。

5.2.1 中医疗法

5.2.1.1 针灸 针灸理论源自《黄帝内经》，是通过一定手法刺激腧穴、调整阴阳、疏通经络、行气活血的一种治疗方法。这与针灸治疗RLS的理论相符，血气不通则痛，故以通治痛[39]。Raissi等[40]通过随机临床试验比较针灸和药物治疗RLS病人的效果，发现针灸治疗和药物治疗均可降低RLS评分，但是针灸可以降低RLS病人匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分，说明针灸可以改善RLS病人睡眠状态。孟宪军[41]通过针刺四关穴同时配合针刺阳陵泉、三阴交、足三里治疗28例RLS病人，其有效率为100%。临床上关于针灸治疗RLS的研究较为少见，主要受其专业性限制，其治疗RLS的效果仍需研究进一步证实。

5.2.1.2 穴位按摩 即操作者利用手法作用于人体局部部位或穴位，以达到舒经活络、调整气血的作用。中医认为穴位相配即可达到阴阳平衡，恢复受损经脉的目的。Nasiri等[42]研究发现，对维持性血液透析RLS病人膝盖以下到足底表面每天给予橄榄油按摩10 min,能明显减轻病人RLS的症状。耿志英等[43]对30例维持性血液透析RLS病人进行穴位按摩2周、4周、6周，RLS症状的改善明显(P<0.05)，总有效率为93.33%，其依次按摩穴位为阳陵泉、承山、委中、三阴交、阴陵泉、足三里、犊鼻和膝阳关。吴爱纯[44]对30例维持性血液透析RLS病人进行穴位按摩，按摩穴位为犊鼻穴、委中穴、承山穴、涌泉穴，结果显示中药足浴联合穴位按摩能明显缓解病人的腿部不适，改善睡眠质量。穴位按摩简单易行，老少皆宜，临床采用穴位按摩治疗RLS的研究逐渐增多，且均取得了可观的临床效果。

5.2.2 运动疗法 2008年美国学者率先报道运动疗法治疗维持性血液透析病人RLS[45]。有氧运动和抗阻力运动可以促进维持性血液透析病人β-内啡肽的释放增加，改善RLS症状。同时通过运动可以稳定血压、减轻炎症反应及机体氧化应激状态，降低维持性血液透析病人心血管事件发生率[46]。众所周知，维持性血液透析病人长时间毒素堆积，病人体质量和有效运动肌肉面积在逐渐减少，维持性血液透析RLS病人肌肉萎缩更为严重，运动可以延缓或者阻止维持性血液透析RLS病人肌肉萎缩，改善RLS状态[47]。Giannaki等[48]给予观察组病人每天1次45 min阻力自行车蹬踏运动(负荷控制在最大耐受阻力60%～65%)，6个月后观察组维持性血液透析RLS病人肢体功能能力、睡眠状况、抑郁评分均得到改善。一项大样本Meta分析显示，运动可以有效改善维持性血液透析RLS病人的症状，改善睡眠，减轻抑郁，但对于生活质量的提高无明显的证据[49]。

5.2.3 光线疗法 最近的一些研究表明，近红外线灯照射可以改善维持性血液透析RLS病人的症状。近红外光是指电磁波光谱中波长大于可见光光谱、小于无线电波光谱的部分，研究表明红外线能使血管内皮释放出一氧化氮，从而改善了外周循环并促进血管扩张过程；近红外光会改变细胞膜的通透性，增加内啡肽的产生，并增加神经细胞中动作电位的阈值，最终达到疼痛缓解[39,50]。Mohammadi等[51]研究发现，基于穴位的近红外光疗法能降低血液透析病人RLS评分，提高病人生活质量。Mitchell等[52]研究发现，每周3次每次30 min的近红外线光照射可以减轻病人RLS症状。

6 展望

对于维持性血液透析病人RLS相关影响因素各研究意见不一，缺乏一个大样本数据支持。总之，希望有一个大样本数据来探索维持性血液透析病人RLS的影响因素，为临床护理提供依据。笔者建议临床工作者应根据维持性血液透析病人RLS的个体情况，采取相对应有效的干预措施，最大限度地帮助维持性血液透析病人改善RLS的困扰，从而提高其生活质量。